Hipogonadismo Masculino

Quadro Resumo: Hipogonadismo Masculino - Da Fisiologia à Prática Clínica

Abaixo apresentamos uma visão geral e resumida sobre os aspectos centrais do Hipogonadismo Masculino, servindo de guia rápido para consulta clínica e fixação dos temas da prova de título (TEN).

Capítulo 1: Fisiologia do Eixo Hipotálamo-Hipófise-Gônadas (HPG)

O eixo hipotálamo-hipofisário-testicular, também conhecido como eixo HHG, é o principal sistema regulador da função reprodutiva masculina. Ele pode ser didaticamente dividido em três níveis funcionais: o nível hipotalâmico, o nível hipofisário e o nível gonadal (testicular). Cada um desses níveis se comunica com o próximo através de sinais hormonais altamente organizados, formando um sistema hierárquico de regulação por feedback. Neste primeiro momento, vamos focar exclusivamente no nível hipotalâmico, responsável por dar início à cascata hormonal que controla a função reprodutiva masculina.

A) Nível Hipotalâmico e a Variação Pulsátil de GnRH

No nível hipotalâmico, o principal hormônio envolvido é o GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas). Esse hormônio é um decapeptídeo (composto por 10 aminoácidos) sintetizado por neurônios neurosecretórios localizados principalmente no núcleo arqueado e no núcleo pré-óptico medial do hipotálamo.

A secreção de GnRH não é contínua; ela ocorre de forma pulsátil, com picos a cada 60 a 120 minutos, dependendo da fase da vida e do estado hormonal do indivíduo. Essa liberação em pulsos é absolutamente essencial: se o GnRH for liberado de maneira contínua e não pulsátil, como ocorre em certos tratamentos medicamentosos, ele acaba desensibilizando os receptores hipofisários, levando à supressão da liberação de FSH e LH.

Por que a secreção de GnRH precisa ser pulsátil?

A secreção pulsátil do GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas) é absolutamente essencial para a manutenção da sensibilidade da hipófise anterior e para a produção adequada das gonadotrofinas: FSH (hormônio folículo-estimulante) e LH (hormônio luteinizante). Essa característica pulsátil não é um detalhe fisiológico irrelevante, mas sim um requisito crítico para que o eixo hipotálamo-hipofisário-gonadal funcione de maneira eficiente.

Os receptores de GnRH, localizados nas células gonadotróficas da adeno-hipófise, são regulados diretamente pela frequência e amplitude dos pulsos hormonais. Quando o GnRH é liberado de forma rítmica, em pulsos, ele ativa ciclicamente a via de sinalização intracelular acoplada à proteína Gq, estimulando a fosfolipase C (PLC) e promovendo a formação dos segundos mensageiros IP3 e DAG. Essa cascata sinalizadora culmina no aumento do cálcio intracelular e, consequentemente, na secreção eficiente de FSH e LH. Além disso, a frequência dos pulsos influencia o perfil de liberação de cada gonadotrofina: pulsos mais rápidos (com intervalo de 30 a 60 minutos) tendem a favorecer a secreção de LH, enquanto pulsos mais lentos (com intervalos de 90 a 120 minutos) promovem a liberação predominante de FSH.

Por outro lado, quando o GnRH é administrado ou liberado de forma contínua, ocorre uma dessensibilização dos receptores hipofisários. Esse processo envolve a internalização e downregulation dos receptores acoplados à proteína G, resultando na perda progressiva da resposta celular ao estímulo. Como consequência, há uma supressão significativa da secreção de FSH e LH, levando à inibição funcional do eixo gonadal. Esse fenômeno é clinicamente relevante, pois é explorado terapeuticamente em condições como puberdade precoce, endometriose, miomatose uterina, e câncer de próstata, por meio do uso contínuo de análogos do GnRH, com o objetivo de suprimir os níveis gonadais de esteroides sexuais.

Portanto, a liberação pulsátil de GnRH é um componente crítico da regulação neuroendócrina da função reprodutiva masculina. A compreensão desse mecanismo permite não apenas o entendimento da fisiologia reprodutiva, mas também a aplicação clínica em contextos terapêuticos e diagnósticos relacionados a distúrbios hormonais.

O GnRH é liberado na eminência mediana do hipotálamo e segue pelos vasos do sistema porta-hipofisário até atingir a adeno-hipófise. Lá, ele se liga a receptores acoplados à proteína Gq/11 nas células gonadotróficas, ativando a via da fosfolipase C, que promove a geração de IP3 e DAG como segundos mensageiros, culminando na secreção de FSH e LH — os dois hormônios gonadotróficos que atuarão diretamente nos testículos.

Diversos fatores modulam a liberação de GnRH. Entre os principais estímulos fisiológicos está a presença adequada de leptina, que age indiretamente por meio dos neurônios de kisspeptina, essenciais para ativar os neurônios produtores de GnRH. Em situações de déficit energético, como na desnutrição, jejum prolongado ou caquexia, há redução da leptina e aumento da grelina, que inibe a liberação de GnRH. Além disso, hormônios como insulina e IGF-1 contribuem positivamente para a atividade do eixo. Em contrapartida, o cortisol em excesso, como em casos de estresse crônico ou uso prolongado de glicocorticoides, exerce forte ação inibitória sobre os neurônios de GnRH. Outro inibidor importante é a prolactina: quando em níveis elevados, como na hiperprolactinemia, reduz significativamente a atividade dos neurônios hipotalâmicos, levando a uma supressão do eixo.

Além dos hormônios periféricos, neurotransmissores também exercem papel fundamental na regulação do GnRH. A noradrenalina e a kisspeptina têm ação estimuladora, enquanto o GABA e os opioides endógenos (como a β-endorfina) atuam inibindo os pulsos de GnRH. A dopamina, embora atue inibindo a prolactina, indiretamente favorece o funcionamento do eixo, mas quando bloqueada por fármacos dopaminolíticos, como antipsicóticos, ocorre aumento da prolactina e inibição da liberação de GnRH.

Portanto, o nível hipotalâmico do eixo HHG representa o centro iniciador e regulador da função reprodutiva. A liberação pulsátil de GnRH é o ponto-chave que determina toda a cascata hormonal subsequente. Compreender os fatores que estimulam ou inibem esse primeiro passo é essencial tanto para a fisiologia quanto para o raciocínio clínico em casos de distúrbios hormonais, infertilidade, puberdade precoce ou atrasada, entre outros quadros.

B) Nível Hipofisário e as Gonadotrofinas (LH e FSH)

Após ser liberado em pulsos pelo hipotálamo, o GnRH alcança a adeno-hipófise (hipófise anterior) por meio do sistema porta-hipofisário. Lá, ele se liga a receptores específicos localizados nas células gonadotróficas, ativando uma cascata de sinalização intracelular que envolve a fosfolipase C e leva ao aumento do cálcio dentro da célula. Esse processo estimula a secreção de dois hormônios essenciais para a função testicular: o LH (hormônio luteinizante) e o FSH (hormônio folículo-estimulante).

O LH atua principalmente nas células de Leydig, no compartimento intersticial dos testículos, promovendo a produção de testosterona. Já o FSH exerce seus efeitos sobre as células de Sertoli, localizadas nos túbulos seminíferos, estimulando a produção de fatores tróficos necessários para a espermatogênese, além da secreção da proteína ligadora de andrógenos (ABP) e da inibina B, que regula o próprio eixo por feedback.

A secreção de LH e FSH é regulada por mechanisms de feedback negativo vindos dos testículos. A testosterona, produzida em resposta ao LH, exerce feedback negativo tanto no hipotálamo quanto na hipófise, inibindo a produção de GnRH e a secreção de LH. Parte desse efeito se dá pela conversão periférica de testosterona em estradiol, que age nos neurônios do SNC via receptores estrogênicos. Por sua vez, a inibina B, produzida pelas células de Sertoli em resposta ao FSH, exerce um feedback seletivo apenas sobre a secreção de FSH, sem afetar o LH, permitindo um ajuste fino da espermatogênese sem comprometer a esteroidogênese.

É importante ressaltar que a integridade da hipófise é essencial para a função gonadal. Lesões hipofisárias, tumores, infiltrações, cirurgias ou irradiações podem comprometer a secreção de FSH e LH, levando ao hipogonadismo hipogonadotrófico. Além disso, a hipófise também pode ser afetada indiretamente por condições que alterem o GnRH, como hiperprolactinemia ou uso crônico de opioides, gerando a falsa impressão de um defeito primário hipofisário.

Portanto, o nível hipofisário do eixo representa a central de amplificação hormonal que transforma sinais discretos vindos do hipotálamo em estímulos diretos sobre os testículos. A coordenação entre o GnRH e as células gonadotróficas é determinante para a secreção adequada de testosterona, o suporte à espermatogênese e a manutenção da função sexual masculina. O estudo desse nível é essencial para compreender tanto a fisiologia quanto a origem de distúrbios reprodutivos de base central.

C) Nível Testicular e a Resposta Gonadal

O terceiro nível do eixo hipotálamo-hipofisário-testicular corresponde à gônada masculina: o testículo, que responde diretamente aos estímulos das gonadotrofinas LH e FSH produzidas pela hipófise anterior. No interior do testículo, essas duas gonadotrofinas atuam em compartimentos distintos, mas complementares, que se coordenam para garantir tanto a produção de testosterona quanto a espermatogênese eficiente.

O LH atua nas células de Leydig, localizadas no compartimento intersticial entre os túbulos seminíferos. Essas células expressam receptores específicos para LH acoplados à proteína Gs. Quando o LH se liga a esses receptores, ocorre ativação da adenilato ciclase, com aumento do AMPc intracelular, que por sua vez ativa a proteína quinase A (PKA). Essa cascata leva à estimulação de enzimas esteroidogênicas, além da StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein), que é responsável por transportar o colesterol até a mitocôndria, onde se inicia a síntese de esteroides. O produto final desse processo é a testosterona, o principal androgênio masculino, secretado pelas células de Leydig e liberado na circulação.

A testosterona produzida possui dupla função: uma parte age sistemicamente, promovendo o desenvolvimento e manutenção das características sexuais secundárias masculinas, como a massa muscular, libido, pelos corporais, engrossamento da voz e função erétil. Outra parte, porém, permanece dentro do testículo, onde exerce ação local essencial para a espermatogênese — e é aí que entra o papel do FSH.

O FSH atua nas células de Sertoli, que revestem a parede interna dos túbulos seminíferos e estão em contato direto com as células germinativas em diferentes estágios de maturação. Essas células também expressam receptores acoplados à proteína Gs, ativando a via do AMPc-PKA de forma semelhante ao LH. A via do AMPc-PKA ativada regula a transcrição gênica e estimula a produção de diversos fatores importantes para o ambiente seminífero, incluindo:

• ABP (androgen-binding protein): que concentra a testosterona intratesticular, garantindo níveis localmente elevados necessários à espermatogênese.
• Inibina B: um hormônio glicoproteico que retorna à hipófise e regula negativamente a secreção de FSH.
• Fatores tróficos: como o GDNF e o SCF, que promovem a proliferação e diferenciação das células germinativas.
• Aromatase: enzima que converte parte da testosterona em estradiol, o qual atua de maneira autocrina e paracrina dentro do próprio testículo.

A espermatogênese é, portanto, um processo que depende da ação combinada de FSH e testosterona. O FSH prepara e sustenta as células de Sertoli para nutrir e apoiar as células germinativas, enquanto a testosterona, produzida sob estímulo do LH, é indispensável para que a espermatogênese prossiga até as fases finais de maturação dos espermatozoides.

Além disso, é importante destacar que os níveis locais de testosterona dentro dos túbulos seminíferos são muito superiores aos níveis circulantes, graças à ação da ABP. Isso explica por que a administração de testosterona exógena, mesmo elevando os níveis séricos, pode suprimir a produção intratesticular e inibir a espermatogênese — um ponto clínico relevante na abordagem de infertilidade.

Em resumo, o nível testicular do eixo HHG representa o alvo final da regulação neuroendócrina, onde os estímulos provenientes do hipotálamo e da hipófise se traduzem em produção hormonal (androgênica) e em produção gamética (espermatozoides). A comunicação entre as células de Leydig e de Sertoli, coordenada pelos hormônios LH e FSH, garante não apenas a função reprodutiva, mas também os efeitos sistêmicos dos andrógenos no organismo masculino.

Capítulo 2: Funções Sistêmicas da Testosterona

A) Ações Celulares e Receptores Androgênicos

A testosterona é o principal hormônio androgênico do organismo masculino, sendo produzida principalmente pelas células de Leydig, localizadas nos testículos. Embora seu papel clássico esteja ligado à regulação da função sexual e reprodutiva, suas ações se estendem a praticamente todos os sistemas do corpo. A testosterona atua por meio da ligação ao receptor androgênico (AR) presente no núcleo das células-alvo, promovendo a modulação da transcrição gênica. Em alguns tecidos, como a próstata e a pele, é convertida em dihidrotestosterona (DHT) por meio da enzima 5α-redutase, enquanto em outros, como o cérebro e o osso, é convertida em estradiol (E2) pela aromatase, exercendo efeitos estrogênicos locais.

B) Efeitos Sistêmicos por Órgão e Tecido-Alvo

Em resumo, a testosterona é um hormônio sistêmico multifuncional, com papel central na homeostase masculina. Seu equilíbrio é essencial não apenas para a fertilidade e desempenho sexual, mas também para a saúde óssea, muscular, cardiovascular, neurológica e metabólica. Compreender suas ações nos diferentes tecidos permite uma abordagem mais precisa na clínica médica, especialmente na avaliação e no manejo do hipogonadismo, envelhecimento masculino, disfunções metabólicas e reposição hormonal.

C) Impacto Cardiovascular e Evidências Científicas

A testosterona também exerce influência sobre o metabolismo lipídico e a resistência à insulina, fatores essenciais para a manutenção da saúde cardiovascular. A presença do hormônio está associada a uma redução dos níveis de LDL-colesterol e triglicerídeos, enquanto favorece um aumento na concentração de HDL-colesterol, contribuindo para um perfil lipídico cardioprotetor (Jones et al., 2005). Adicionalmente, a testosterona aumenta a sensibilidade à insulina por meio da ativação da via da AMPK e da redução da lipotoxicidade no tecido muscular esquelético, prevenindo a resistência insulínica e suas complicações cardiovasculares (Kapoor et al., 2006). No contexto da regulação da pressão arterial, a testosterona atua nos canais de potássio dependentes de ATP (K_ATP) no endotélio, promovendo a vasodilatação e reduzindo a reatividade vascular exacerbada, que está frequentemente associada à hipertensão arterial (Malkin et al., 2006).

A deficiência de testosterona, frequentemente observada em homens com hipogonadismo, está fortemente associada a um aumento do risco cardiovascular. Estudos demonstram que indivíduos com baixos níveis de testosterona apresentam maior predisposição à disfunção endotelial, hipertensão arterial e eventos aterotrombóticos (Traish et al., 2011). A redução da biodisponibilidade de NO em estados de hipogonadismo leva ao aumento da rigidez arterial e à piora da complacência vascular, fatores que contribuem para o desenvolvimento de doença arterial coronariana (Vigen et al., 2013). Além disso, a deficiência androgênica promove um estado inflamatório crônico, caracterizado por elevação de marcadores inflamatórios como IL-6, TNF-α e proteína C-reativa (PCR), exacerbando o risco de aterosclerose (Haring et al., 2010). Metanálises indicam que homens com testosterona total inferior a 300 ng/dL apresentam um aumento significativo na mortalidade por doenças cardiovasculares, sugerindo que o hipogonadismo pode ser tanto um marcador quanto um fator de risco modificável na prevenção cardiovascular (Khaw et al., 2007). Embora a terapia de reposição com testosterona (TRT) tenha demonstrado benefícios na melhora da função endotelial e do perfil metabólico, sua indicação deve ser avaliada cuidadosamente, considerando possíveis riscos tromboembólicos em pacientes com predisposição a eventos cardiovasculares (Bhasin et al., 2018). Assim, a compreensão do impacto da testosterona no sistema cardiovascular é essencial para a abordagem clínica de pacientes com hipogonadismo e alto risco cardiovascular.

Embora a testosterona desempenhe um papel essencial na homeostase cardiovascular, a exposição a níveis suprafisiológicos do hormônio, frequentemente associada ao uso abusivo de esteroides anabolizantes androgênicos (EAA), pode induzir efeitos adversos significativos sobre o sistema cardiovascular. O excesso de testosterona exógena promove disfunção endotelial por meio da inibição da via da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) e do aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), resultando em um estado pró-inflamatório e pró-trombótico (Kaskel et al., 2018). Além disso, níveis excessivos de testosterona favorecem a vasoconstrição ao aumentar a expressão de receptores adrenérgicos α-1 na musculatura lisa vascular, exacerbando a resistência vascular periférica e elevando a pressão arterial (Finkelstein et al., 2013). Estudos também demonstram que a exposição crônica a doses elevadas de testosterona pode levar a hipertrofia miocárdica patológica, associada ao aumento da síntese de colágeno e fibrose intersticial, comprometendo a função diastólica do coração (Baggish et al., 2017).

D) Impacto do Ciclo Circadiano sobre a Produção de Testosterona

A testosterona possui uma variação circadiana bem estabelecida, atingindo seu pico máximo nas primeiras horas da manhã, geralmente entre 6h e 8h, e declinando ao longo do dia até atingir níveis mínimos à noite. Esse padrão decorre diretamente do ritmo circadiano do hormônio luteinizante (LH), cuja secreção pulsátil é acentuada durante o período de sono profundo (sono de ondas lentas).

Essa secreção noturna intensificada do LH resulta em uma resposta maximizada das células de Leydig, produzindo níveis mais altos de testosterona ao despertar. Portanto, a qualidade e a duração do sono têm influência direta sobre a produção hormonal. Distúrbios do sono como apneia obstrutiva do sono, insônia crônica, privação de sono ou mesmo irregularidade no ritmo circadiano, como trabalho por turnos, alteram negativamente esse padrão de secreção hormonal, levando à redução crônica dos níveis séricos de testosterona e predispondo ao hipogonadismo funcional.

Capítulo 3: Deficiência de Testosterona e Principais Causas

A testosterona é o principal hormônio androgênico masculino, fundamental para o desenvolvimento e manutenção das características sexuais secundárias, da libido, da massa muscular, densidade óssea, função cognitiva e fertilidade. Quando ocorre uma queda sustentada nos níveis de testosterona acompanhada por sintomas clínicos, caracteriza-se a deficiência androgênica ou hipogonadismo.

A deficiência de testosterona, também conhecida como hipogonadismo, é uma condição clínica caracterizada por níveis insuficientes de androgênios para manter as funções fisiológicas dependentes desse hormônio. Essa deficiência pode ser classificada em três grandes grupos fisiopatológicos, com implicações distintas no diagnóstico, na abordagem clínica e no tratamento.

A) Hipogonadismo Primário (Hipergonadotrófico)

Nesse tipo, o defeito está nos testículos, que perdem a capacidade de produzir testosterona mesmo diante de estímulo adequado pelo LH e FSH. Como consequência, os níveis de testosterona se encontram reduzidos, mas os níveis de gonadotrofinas estão elevados, em um mecanismo de compensação.

Diversos fármacos e toxinas ambientais podem interferir na produção de testosterona, seja por inibição direta da sua biossíntese, supressão do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal ou lesão testicular direta.

Fármacos que inibem a biossíntese de testosterona incluem: Cetoconazol, espironolactona e ciproterona, que atuam diretamente sobre as enzimas esteroidogênicas; Etanol, que além de inibir a produção hormonal, pode levar à cirrose hepática — uma causa adicional de hipogonadismo primário.

Medicações que reduzem a secreção de gonadotrofinas, como a medroxiprogesterona e os estrógenos, suprimem a liberação hipofisária de LH, impactando a produção testicular de testosterona.

Substâncias ilícitas, como maconha (em grandes quantidades), heroína e metadona, também podem interferir na função do eixo HPG. Nestes casos, observa-se frequentemente níveis normais de LH, sugerindo uma combinação de disfunção testicular e hipotalâmico-hipofisária.

Embora não causem hipogonadismo diretamente, muitos antihipertensivos têm sido associados à disfunção erétil, sem alteração dos níveis de testosterona ou gonadotrofinas.

Em relação às toxinas ambientais, algumas substâncias têm efeito testicular direto, afetando principalmente as células germinativas. Entre elas: Fungicidas e inseticidas (ex.: DBCP), Metais pesados como chumbo e cádmio, Óleo de caroço de algodão, que interfere na função das células germinativas e da espermatogênese.

Um caso raro, mas relatado, é o de alergia à clorexidina (Merthiolate®), associada à azoospermia e infertilidade masculina.

No contexto da quimioterapia, os agentes alquilantes como ciclofosfamida e procarbazina são especialmente gonadotóxicos. O dano é dose-dependente e pode ser irreversível. Os testículos pós-puberais são mais vulneráveis, especialmente o epitélio germinativo dos túbulos seminíferos. A supressão da espermatogênese pode ocorrer em apenas duas semanas após o início do tratamento, com azoospermia completa em 8 a 12 semanas. A recuperação depende da preservação das células-tronco (espermatogônias), podendo ocorrer cerca de 12 semanas após o término da terapia. No entanto, em alguns casos, os níveis séricos de testosterona também podem cair.

Dada a potencial toxicidade gonadal de tratamentos como quimioterapia e radioterapia pélvica, recomenda-se a criopreservação de espermatozoides antes do início do tratamento. É importante ressaltar que a supressão gonadal profilática com análogos do GnRH ou testosterona exógena não é eficaz para prevenir o dano testicular causado por esses agentes.

B) Hipogonadismo Secundário (Hipogonadotrófico ou Central)

Ocorre quando o problema está no hipotálamo ou na hipófise, que deixam de secretar GnRH, LH ou FSH em níveis adequados. Com isso, há estímulo insuficiente para a produção de testosterona pelas células de Leydig, levando a baixos níveis de testosterona e gonadotrofinas.

C) Hipogonadismo Funcional ou Reversível

Essa forma é caracterizada por uma disfunção transitória e reversível do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, geralmente sem lesão estrutural identificável. É comum em contextos clínicos de estresse metabólico, inflamação crônica ou uso de medicações que modulam negativamente o eixo.

Fatores associados:

• Obesidade visceral
• Síndrome metabólica
• Resistência à insulina
• Apneia obstrutiva do sono
• Uso de anabolizantes ou andrógenos exógenos (feedback negativo)
• Exposição a toxinas ambientais (ftalatos, bisfenol A)

Diferentemente dos quadros primários e secundários clássicos, o hipogonadismo funcional pode responder positivamente à modificação do estilo de vida, tratamento das comorbidades e, em casos selecionados, ao uso de agentes moduladores seletivos do eixo (como anastrozol ou SERMs).

Capítulo 4: Fisiopatologia do MOSH (Hipogonadismo Secundário Relacionado à Obesidade)

A importância clínica do MOSH reside em seu impacto multifacetado na saúde masculina, afetando a fertilidade, a função sexual, a saúde óssea, o metabolismo lipídico, a função cognitiva, a massa muscular e a composição corporal. Indivíduos com MOSH frequentemente apresentam sinais e sintomas relacionados ao desequilíbrio hormonal, além de um aumento na carga de fatores de risco metabólicos e, em alguns casos, comprometimento da fertilidade. A prevalência do hipogonadismo em homens obesos tem sido estimada entre 32,3% e 64%, sublinhando a magnitude do problema. Estudos epidemiológicos em larga escala e levantamentos populacionais menores sugerem taxas de prevalência ainda maiores, chegando a 45,0%–57,5% O MOSH (Male Obesity-Associated Secondary Hypogonadism), é caracterizado pela redução dos níveis de testosterona total e livre em homens obesos, com concomitante supressão da secreção de gonadotrofinas hipofisárias. Diferente do hipogonadismo primário, no qual há comprometimento testicular direto, o MOSH resulta predominantemente da disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HPG), sendo um distúrbio funcional frequentemente reversível com a perda de peso (Grossmann & Matsumoto, 2017). O principal mecanismo envolvido na fisiopatologia do MOSH é a supressão da secreção de hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) pelo hipotálamo, consequência do estado inflamatório crônico sistêmico e da resistência à leptina observados na obesidade (Corona et al., 2020). A leptina, um hormônio produzido pelo tecido adiposo, normalmente estimula a liberação de GnRH; no entanto, em indivíduos obesos, ocorre resistência à leptina, reduzindo a estimulação hipotalâmica e diminuindo a secreção pulsátil de LH e FSH pela hipófise (Bhangoo et al., 2011). Esse déficit gonadotrófico leva à redução da produção testicular de testosterona, agravando as complicações metabólicas associadas à obesidade.

A) A resistência à insulina e a resistência à leptina a base do MOSH

A resistência à insulina e a resistência à leptina desempenham um papel central na fisiopatologia do hipogonadismo secundário associado à obesidade (MOSH - Male Obesity-Associated Secondary Hypogonadism), contribuindo para a disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HPG). A obesidade está associada a um estado de hiperinsulinemia compensatória, resultante da diminuição da resposta dos tecidos periféricos à insulina, o que leva a efeitos adversos sobre a regulação da secreção de gonadotrofinas. O hipotálamo possui receptores de insulina, e a sinalização insulinotrópica adequada é essencial para a secreção pulsátil de GnRH e, consequentemente, para a liberação de LH e FSH pela hipófise (Di Vincenzo et al., 2020). Estudos indicam que a resistência hipotalâmica à insulina reduz a expressão de genes relacionados ao controle neuroendócrino da reprodução, incluindo KISS1, que codifica a kisspeptina – um dos principais reguladores do GnRH (Tena-Sempere, 2013). Além disso, a hiperinsulinemia crônica estimula a atividade da aromatase, aumentando a conversão periférica de testosterona em estradiol no tecido adiposo, o que pode intensificar a supressão do eixo HPG por mecanismos de feedback negativo (Corona et al., 2020).

A resistência à leptina é outro fator crucial na fisiopatologia do MOSH, pois compromete a função do hipotálamo na regulação da secreção de GnRH. A leptina, um hormônio derivado do tecido adiposo, desempenha um papel fundamental na sinalização metabólica para a reprodução, indicando ao cérebro a disponibilidade energética para suportar processos fisiológicos como a espermatogênese (Rosenbaum & Leibel, 2014). Em condições normais, a leptina estimula a liberação de GnRH ao ativar neurônios hipotalâmicos específicos e modular a expressão de kisspeptina (Baver et al., 2014). No entanto, na obesidade, ocorre um bloqueio da resposta hipotalâmica à leptina, um fenômeno conhecido como resistência à leptina, que resulta na redução da pulsatilidade do GnRH e do LH (True et al., 2013). Além disso, a leptina também modula a produção testicular de testosterona ao influenciar diretamente as células de Leydig; em estados de resistência à leptina, há uma redução da esteroidogênese e, consequentemente, da síntese de testosterona (Mosialou et al., 2017). Assim, apesar do aumento das concentrações circulantes de leptina nos indivíduos obesos, sua ação sobre o eixo reprodutivo está comprometida, agravando o quadro de hipogonadismo secundário.

A interação entre resistência à insulina e resistência à leptina cria um ambiente metabólico desfavorável para a homeostase do eixo HPG, promovendo hipogonadismo funcional. O estado inflamatório crônico da obesidade, caracterizado pelo aumento de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α, IL-6 e PCR, exacerba a resistência à insulina e à leptina, intensificando a supressão do GnRH e a disfunção gonadal (Hotamisligil, 2017). Além disso, a diminuição da ação da insulina e da leptina nos neurônios hipotalâmicos resulta em alterações na atividade do eixo hipotálamo-hipófiseadrenal (HHA), favorecendo um aumento na secreção de cortisol, que por sua vez inibe ainda mais a liberação de gonadotrofinas e reduz a testosterona livre (Dhindsa et al., 2018). Embora a terapia de reposição de testosterona (TRT) possa corrigir parcialmente o déficit hormonal nesses pacientes, a reversão da resistência insulínica e da resistência à leptina por meio da modificação do estilo de vida, perda de peso e melhora da composição corporal continua sendo a principal abordagem terapêutica para restaurar a função gonadal e reverter o MOSH (Grossmann & Matsumoto, 2017). Assim, compreender a relação entre resistência à insulina, resistência à leptina e disfunção do eixo HPG é essencial para otimizar o manejo clínico do hipogonadismo secundário em pacientes obesos.

B) Estradiol e Hipogonadismo Secundário na Obesidade: Fator Causal ou Consequência Metabólica?

A relação entre estradiol e hipogonadismo secundário associado à obesidade (MOSH) tem sido amplamente debatida na literatura científica, com evidências conflitantes sobre seu papel na fisiopatologia do distúrbio. O modelo tradicional sugere que a hiperatividade da aromatase no tecido adiposo de indivíduos obesos levaria a um aumento na conversão periférica de testosterona em estradiol, resultando em hiperestrogenemia relativa e consequente supressão da secreção de GnRH e LH via feedback negativo no eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (Mah & Wittert, 2010). No entanto, essa hipótese tem sido desafiada por estudos recentes, incluindo dados da American Diabetes Association (ADA), que apontam que homens obesos com hipogonadismo funcional apresentam níveis reduzidos de estradiol total e livre, em comparação com homens obesos sem hipogonadismo (Dhindsa et al., 2018). Além disso, análises populacionais, como o European Male Aging Study (EMAS), demonstraram que os níveis de estradiol são menores em indivíduos hipogonadais, independentemente da etiologia do hipogonadismo ser primária ou secundária (Tajar et al., 2010).

A ideia de que o estradiol exerce um papel central na supressão gonadotrófica na obesidade também é questionada pela resposta terapêutica a moduladores do eixo hormonal. O uso de clomifeno, um modulador seletivo dos receptores de estrogênio (SERM), e de inibidores da aromatase, como o anastrozol, tem demonstrado aumento das concentrações de testosterona em homens obesos com hipogonadismo secundário (Dias et al., 2016). No entanto, essa observação não pode ser tomada como evidência definitiva de que o estradiol seja a causa primária da supressão do eixo HPG nesses pacientes, já que esses fármacos também atuam na modulação direta da hipófise e do hipotálamo, independentemente dos níveis circulantes de estradiol (Finkelstein et al., 2013).

Adicionalmente, estudos fisiológicos demonstram que, mesmo dentro de níveis normais, o estradiol tem um efeito inibitório sobre a secreção pulsátil de LH e FSH, o que sugere que sua ação sobre o eixo HPG ocorre independentemente da obesidade e da hiperatividade da aromatase (Coviello et al., 2005). Dessa forma, é possível que a supressão da gonadotrofinas na obesidade esteja mais relacionada à resistência hipotalâmica à leptina e ao estado inflamatório crônico, do que ao impacto direto do estradiol sobre o eixo HPG (Grossmann & Matsumoto, 2017).

Portanto, a literatura atual não fornece um consenso definitivo sobre se o estradiol desempenha um papel causal no hipogonadismo associado à obesidade. Enquanto a teoria clássica sugere que o aumento da conversão periférica de testosterona em estradiol poderia suprimir a secreção de GnRH, estudos mais recentes indicam que homens obesos hipogonadais possuem níveis reduzidos de estradiol, desafiando essa noção. Além disso, evidências apontam que o eixo HPG na obesidade pode estar comprometido por múltiplos fatores, incluindo resistência hipotalâmica à leptina, inflamação sistêmica e alterações metabólicas que afetam a secreção de gonadotrofinas de maneira independente do estradiol (Corona et al., 2020). Assim, a relação entre estradiol e hipogonadismo no MOSH permanece controversa, exigindo estudos adicionais que avaliem a interação entre a aromatização periférica, a sensibilidade hipotalâmica ao feedback hormonal e os mecanismos metabólicos subjacentes à supressão gonadotrófica na obesidade.

C) Estado inflamatório crônico de baixo grau

A obesidade está associada a um estado inflamatório crônico de baixo grau, caracterizado pelo aumento da secreção de citocinas pró-inflamatórias que afetam negativamente a homeostase endócrina e metabólica, incluindo a regulação do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HPG). O tecido adiposo visceral, particularmente em estados de obesidade, atua como um órgão endócrino ativo, liberando mediadores inflamatórios, como fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), interleucina-6 (IL-6), interleucina-1β (IL-1β) e proteína C-reativa (PCR), que interferem diretamente na sinalização neuroendócrina e promovem resistência hormonal (Hotamisligil, 2017).

Esses mediadores exercem efeitos inibitórios sobre a secreção pulsátil de GnRH, tanto por meio de uma ação direta nos neurônios hipotalâmicos quanto por meio da ativação do eixo hipotálamohipófise-adrenal (HHA), resultando em um aumento da produção de cortisol, que, por sua vez, exerce um efeito inibitório sobre a secreção de gonadotrofinas (LH e FSH) (Di Vincenzo et al., 2020). Além disso, a IL-6 e o TNF-α também comprometem a função das células de Leydig, reduzindo a produção testicular de testosterona por meio da inibição da proteína reguladora aguda da esteroidogênese (StAR), um fator essencial para a biossíntese de hormônios esteroides (Navarro et al., 2015).

A interferência da inflamação na regulação do eixo HPG ocorre por múltiplos mecanismos.

Citocinas inflamatórias como TNF-α e IL-1β ativam a via do fator nuclear kappa B (NF-κB), um regulador transcricional que modula a expressão de genes pró-inflamatórios e também influencia a secreção de GnRH (Watanobe & Suda, 2002). O aumento da ativação do NF-κB nos neurônios hipotalâmicos foi associado a uma redução da expressão do gene KISS1, responsável pela produção de kisspeptina, um potente estimulador da liberação de GnRH (Navarro et al., 2015).

Dessa forma, o estado inflamatório de baixo grau presente na obesidade reduz a atividade neuroendócrina do GnRH, levando a um quadro de hipogonadismo hipogonadotrófico funcional, característico do MOSH. Além disso, a inflamação crônica induz resistência hipotalâmica à leptina, um hormônio crucial para a regulação do balanço energético e da reprodução, o que exacerba ainda mais a supressão do eixo HPG (Rosenbaum & Leibel, 2014).

As consequências do estado inflamatório crônico sobre a função gonadal vão além da supressão hipotalâmica da secreção de gonadotrofinas. Citocinas inflamatórias como IL-6 e TNF-α também atuam diretamente sobre o testículo, reduzindo a expressão de enzimas esteroidogênicas, como a 17β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 3 (17β-HSD3), comprometendo a conversão de androstenediona em testosterona (Grossmann & Matsumoto, 2017). O aumento da PCR, frequentemente elevado em pacientes com obesidade e MOSH, foi correlacionado com redução da testosterona livre e total, sugerindo que o grau de inflamação sistêmica pode ser um fator determinante na severidade do hipogonadismo funcional nesses indivíduos (Corona et al., 2020).

Embora a terapia de reposição de testosterona (TRT) possa melhorar alguns aspectos da disfunção gonadal em homens com MOSH, estratégias focadas na redução do estado inflamatório, como perda de peso, atividade física regular e melhora da composição corporal, são fundamentais para restaurar a função do eixo HPG de forma sustentável (Dhindsa et al., 2018).

Assim, a relação entre o estado inflamatório crônico de baixo grau e o hipogonadismo funcional é um dos pilares da fisiopatologia do MOSH, sendo essencial para o manejo clínico dessa condição.

D) Apneia obstrutiva do sono (AOS) e MOSH

A apneia obstrutiva do sono (AOS) é uma condição altamente prevalente em indivíduos obesos e tem sido associada ao hipogonadismo secundário, caracterizando um dos mecanismos subjacentes ao MOSH (Male Obesity-Associated Secondary Hypogonadism). A AOS é caracterizada por episódios recorrentes de obstrução parcial ou completa das vias aéreas superiores durante o sono, resultando em hipóxia intermitente, fragmentação do sono e ativação neuroendócrina anormal (Punjabi & Beamer, 2009). Esses distúrbios impactam negativamente a secreção pulsátil do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) no hipotálamo, levando a uma redução da secreção de LH e FSH pela hipófise e, consequentemente, a uma diminuição na produção testicular de testosterona (Luboshitzky & Lavie, 2006). Além disso, a AOS exacerba a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), aumentando a secreção de cortisol noturno, que, por sua vez, inibe a liberação de gonadotrofinas, agravando ainda mais o hipogonadismo funcional (Katz et al., 2017).

A hipóxia intermitente associada à AOS desempenha um papel central na disfunção testicular e na inibição do eixo HPG. Estudos demonstram que a hipóxia crônica pode induzir um estado inflamatório sistêmico, caracterizado pelo aumento de citocinas pró-inflamatórias, como fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), interleucina-6 (IL-6) e proteína C-reativa (PCR), que comprometem a sinalização do GnRH e reduzem a resposta gonadotrófica da hipófise (Gozal et al., 2008). Além disso, a hipóxia intermitente tem um impacto direto sobre as células de Leydig, diminuindo a expressão da proteína reguladora aguda da esteroidogênese (StAR) e da 17βhidroxiesteroide desidrogenase tipo 3 (17β-HSD3), enzimas essenciais para a conversão de colesterol em testosterona (Krause et al., 2019). Dessa forma, a combinação de supressão central do eixo HPG e disfunção testicular periférica contribui para a redução significativa da testosterona em pacientes com AOS, promovendo os efeitos clínicos típicos do hipogonadismo, como fadiga, redução da libido, perda de massa muscular e resistência insulínica (Hoyos et al., 2012).

Além do impacto fisiológico da AOS sobre o eixo HPG, a fragmentação do sono também desempenha um papel relevante na redução da testosterona. A secreção pulsátil de testosterona ocorre predominantemente durante as fases mais profundas do sono (estágio REM e N3), sendo que a privação crônica dessas fases leva a uma diminuição dos níveis de testosterona matinais (Leproult & Van Cauter, 2011). Pacientes com AOS apresentam redução significativa no tempo de sono REM, levando a um declínio progressivo da produção androgênica (Luboshitzky et al., 2002).

Evidências demonstram que a terapia com pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) pode reverter parcialmente essa disfunção ao melhorar a qualidade do sono e reduzir a inflamação sistêmica, promovendo aumento dos níveis de testosterona e melhora dos sintomas de hipogonadismo (Kohler et al., 2009). Dessa forma, a identificação e o tratamento adequado da AOS são fundamentais no manejo de pacientes obesos com MOSH, uma vez que a otimização da qualidade do sono pode reverter, pelo menos parcialmente, a supressão do eixo HPG. Assim, a avaliação da AOS deve fazer parte da abordagem diagnóstica de homens obesos com hipogonadismo funcional, e a correção dos distúrbios respiratórios do sono deve ser considerada uma estratégia terapêutica central na reabilitação da função gonadal.

E) O Papel da Globulina de Ligação de Hormônios Sexuais (SHBG)

A globulina de ligação de hormônios sexuais (SHBG) é uma glicoproteína produzida principalmente pelo fígado que se liga à testosterona e ao estradiol na corrente sanguínea. A ligação da testosterona à SHBG reduz a quantidade de testosterona livre (não ligada) que está biodisponível para exercer seus efeitos nos tecidos-alvo. Portanto, os níveis de SHBG influenciam a quantidade de testosterona biologicamente ativa no organismo.

A obesidade está frequentemente associada a níveis mais baixos de SHBG. Essa redução nos níveis de SHBG em homens obesos tem sido atribuída ao aumento do conteúdo lipídico no fígado e ao aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-α e a IL-6. A insulina também pode desempenhar um papel na regulação da produção de SHBG pelo fígado, com a hiperinsulinemia frequentemente observada na obesidade contribuindo para a diminuição dos níveis de SHBG.

A baixa concentração de SHBG em homens obesos pode ter implicações importantes para a interpretação dos níveis de testosterona total e para a avaliação do hipogonadismo. Embora os níveis de testosterona total possam estar diminuídos devido à baixa SHBG, os níveis de testosterona livre (calculados ou medidos diretamente) podem não estar tão afetados. Em alguns casos, homens obesos podem apresentar níveis de testosterona total abaixo do limite inferior da normalidade, mas níveis de testosterona livre dentro da faixa de referência. Nesses casos, a significância clínica da baixa testosterona total pode ser menos clara, e a avaliação dos sintomas clínicos de hipogonadismo e a medição da testosterona livre ou biodisponível podem ser mais informativas.

F) A Teoria GELDING (Gut Endotoxin Leading to a Decline IN Gonadal function)

A teoria GELDING (Gut Endotoxin Leading to a Decline In Gonadal function) propõe um mecanismo adicional pelo qual a obesidade e a dieta podem contribuir para o desenvolvimento do hipogonadismo em homens. Essa teoria postula que uma dieta rica em calorias e gordura pode comprometer a integridade da barreira mucosa intestinal, levando a um aumento da permeabilidade intestinal, também conhecida como "leaky gut".

O aumento da permeabilidade intestinal permite a passagem de endotoxinas bacterianas, como o lipopolissacarídeo (LPS), do lúmen intestinal para a corrente sanguínea, um estado conhecido como endotoxemia metabólica. A endotoxemia metabólica desencadeia uma resposta inflamatória sistêmica, caracterizada pela liberação de citocinas pró-inflamatórias, que podem contribuir para a disfunção testicular e a diminuição da produção de testosterona.

Estudos em animais sugerem que a exposição a endotoxinas bacterianas pode reduzir a função testicular. Por exemplo, o LPS pode se ligar ao receptor toll-like 4 (TLR4) nas células de Leydig, estimulando a produção de citocinas inflamatórias e prejudicando a esteroidogênese. A testosterona possui uma ação imunossupressora, e a teoria GELDING sugere que a exposição prolongada a endotoxinas bacterianas pode levar a uma redução na produção de testosterona, diminuindo consequentemente sua ação imunossupressora. Embora mais pesquisas sejam necessárias em humanos para confirmar totalmente essa teoria, ela oferece uma perspectiva interessante sobre a influência da dieta e da saúde intestinal na função gonadal masculina em indivíduos obesos

Capítulo 5: Critérios Clínicos do Hipogonadismo

A) Apresentação Clínica e Anamnese

Capitulo 3 Critérios Clínicos A apresentação clínica do hipogonadismo pode variar amplamente dependendo da gravidade da deficiência androgênica, da idade de início e da presença de comorbidades associadas. O hipogonadismo pode ser classificado em primário (testicular), secundário (hipotalâmico-hipofisário) ou funcional, como ocorre no MOSH (Male Obesity-Associated Secondary Hypogonadism). A deficiência de testosterona afeta múltiplos sistemas, influenciando a função metabólica, cardiovascular, neuromuscular e neuropsiquiátrica, resultando em um espectro clínico amplo e progressivo (Bhasin et al., 2018). A apresentação clínica pode ser dividida em sintomas sexuais e reprodutivos, sintomas metabólicos e cardiovasculares, e sintomas neuropsiquiátricos e cognitivos, sendo que a intensidade e a evolução do quadro dependem do grau de deficiência androgênica (Khera et al., 2019).

B) Sintomas Sexuais e Reprodutivos

A testosterona desempenha um papel fundamental na regulação da função sexual e reprodutiva masculina, atuando diretamente na modulação da libido, da espermatogênese e da função erétil. A secreção da testosterona ocorre predominantemente nas células de Leydig dos testículos, sob estímulo do hormônio luteinizante (LH), e exerce sua ação via receptores androgênicos em tecidosalvo, incluindo o sistema nervoso central, os órgãos genitais e a musculatura lisa dos corpos cavernosos (Matsumoto, 2013). A relação entre os níveis séricos de testosterona e os sintomas sexuais é amplamente reconhecida, sendo que níveis abaixo de 300 ng/dL frequentemente estão associados a redução da libido, disfunção erétil, diminuição do volume ejaculatório e redução da frequência de ereções noturnas (Corona et al., 2020). No entanto, a sensibilidade individual aos níveis de testosterona varia, e alguns pacientes podem apresentar sintomas mesmo com concentrações hormonais dentro da faixa considerada normal, sugerindo que fatores como a biodisponibilidade da testosterona livre e a função dos receptores androgênicos também desempenham um papel crítico na fisiopatologia da disfunção sexual (Bhasin et al., 2018).

Os sintomas sexuais do hipogonadismo incluem diminuição da libido e da atividade sexual, sendo um dos primeiros sinais clínicos de deficiência androgênica. A testosterona atua no sistema límbico e no córtex pré-frontal, modulando o desejo sexual por meio da interação com receptores androgênicos e da regulação da liberação de dopamina (Pitteloud et al., 2005). Estudos demonstram que homens com hipogonadismo apresentam redução da expressão de dopamina no núcleo accumbens, o que compromete a resposta ao estímulo sexual e reduz a motivação para a atividade sexual (Rey et al., 2014). Além disso, a testosterona modula a produção de óxido nítrico (NO) nas células endoteliais e no tecido erétil, sendo essencial para a função erétil (Traish et al., 2011). A redução dos níveis de testosterona leva a menor ativação da óxido nítrico sintase (NOS), resultando em menor produção de NO e menor relaxamento da musculatura lisa dos corpos cavernosos, o que compromete a rigidez da ereção e a resposta ao estímulo sexual (Khera et al., 2019). Homens com hipogonadismo também apresentam redução da frequência das ereções noturnas e espontâneas, fenômeno mediado pela atividade do sistema parassimpático e pela modulação dos neurotransmissores androgênio-dependentes (Corona et al., 2020).

Além das disfunções sexuais, o hipogonadismo pode levar a comprometimento da espermatogênese e infertilidade devido à redução do estímulo gonadotrófico sobre os testículos. A testosterona é essencial para o suporte das células de Sertoli, que regulam a espermatogênese por meio da ativação de fatores de crescimento e de proteínas estruturais, como a proteína de ligação ao andrógeno (ABP, Androgen Binding Protein) (Ferlin et al., 2020). A deficiência de testosterona resulta em oligozoospermia, astenozoospermia e, em casos graves, azoospermia, afetando diretamente a fertilidade masculina (Tournaye et al., 2017). O impacto do hipogonadismo sobre a função reprodutiva é particularmente relevante em homens que fazem uso de terapia de reposição de testosterona (TRT), uma vez que a administração exógena de testosterona pode levar à supressão da secreção endógena de LH e, consequentemente, à inibição da produção testicular de testosterona e espermatozoides (Matsumoto, 2013). Nesses casos, a utilização de alternativas como agonistas de gonadotrofinas (hCG) ou moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERM, como o clomifeno) pode ser uma estratégia para preservar a fertilidade enquanto se trata o déficit androgênico (Guo et al., 2019). Assim, a relação entre níveis de testosterona e sintomas sexuais e reprodutivos é multifacetada, exigindo uma abordagem individualizada para otimizar a função sexual e reprodutiva em pacientes com hipogonadismo.

C) Sintomas Metabólicos, Cardiovasculares e Resistência Insulínica

A deficiência de testosterona no hipogonadismo secundário associado à obesidade (MOSH - Male Obesity-Associated Secondary Hypogonadism) está diretamente relacionada a uma série de alterações metabólicas e cardiovasculares, que contribuem para o desenvolvimento de síndrome metabólica, resistência insulínica e maior risco de eventos cardiovasculares. A testosterona exerce um papel essencial na regulação da composição corporal, no metabolismo energético e na homeostase lipídica, e sua deficiência promove aumento da adiposidade visceral, disfunção endotelial e redução da taxa metabólica basal (Kelly & Jones, 2013). Estudos indicam que homens com MOSH apresentam um perfil metabólico semelhante ao da síndrome metabólica, caracterizado por hiperglicemia, dislipidemia, hipertensão arterial e inflamação crônica de baixo grau, resultando em um risco cardiovascular significativamente aumentado (Grossmann & Matsumoto, 2017). Assim, a identificação precoce dos sintomas metabólicos e cardiovasculares no MOSH é essencial para minimizar as complicações associadas à deficiência androgênica e otimizar a abordagem terapêutica. aumento da adiposidade central Entre os sintomas metabólicos mais comuns no MOSH, destaca-se o aumento da adiposidade central, principalmente na região visceral. A testosterona regula a diferenciação dos adipócitos e promove a lipólise, facilitando a mobilização e a oxidação dos ácidos graxos (Saad et al., 2016). No entanto, a deficiência androgênica reduz a atividade da lipase hormônio-sensível (HSL) e favorece o acúmulo de triglicerídeos nos adipócitos, exacerbando a obesidade visceral e aumentando a resistência insulínica (Kapoor et al., 2006). redução da massa muscular Além disso, homens com MOSH apresentam redução da massa muscular esquelética, um fenômeno amplificado pela inibição da síntese proteica mediada pela via da mTOR (mammalian target of rapamycin), levando a sarcopenia, menor gasto energético basal e piora do metabolismo glicídico (Jones et al., 2005). Essa disfunção metabólica está associada ao desenvolvimento de diabetes tipo 2 e resistência insulínica, uma vez que a testosterona modula a expressão dos transportadores de glicose GLUT4 nos tecidos periféricos, facilitando a captação de glicose pelo músculo esquelético e pelo fígado (Grossmann & Matsumoto, 2017).

2. Resistência Insulínica e MOSH

A resistência insulínica é uma das principais alterações metabólicas associadas ao hipogonadismo secundário na obesidade (MOSH - Male Obesity-Associated Secondary Hypogonadism), desempenhando um papel central na fisiopatologia dessa condição. A testosterona influencia diretamente o metabolismo da glicose, a captação de glicose pelo músculo esquelético e a função mitocondrial, regulando a expressão de genes-chave na sinalização da insulina, como GLUT4, IRS-1 e Akt (Grossmann & Matsumoto, 2017). A deficiência de testosterona leva a uma série de alterações metabólicas, incluindo aumento da adiposidade visceral, menor oxidação de ácidos graxos e redução da sensibilidade à insulina, criando um ambiente propício para o desenvolvimento de diabetes tipo 2 e síndrome metabólica (Kapoor et al., 2006).

Estudos demonstram que a terapia de reposição de testosterona (TRT) melhora a sensibilidade à insulina em homens hipogonadais, porém os mecanismos exatos e a magnitude do efeito ainda são debatidos na literatura (Jones et al., 2005). Ensaios clínicos indicam que a TRT promove redução da resistência insulínica, medida pelo HOMA-IR, com diminuições de até 40% nos valores basais em pacientes com hipogonadismo e diabetes tipo 2 (Dhindsa et al., 2018). No entanto, alguns estudos não observaram mudanças significativas no HOMA-IR após 30–40 semanas de TRT, sugerindo que esse índice pode não ser o melhor marcador para avaliar a resistência insulínica em pacientes diabéticos, uma vez que a perda de células β pancreáticas pode mascarar alterações na secreção de insulina (Bhasin et al., 2018). A melhora da captação de glicose nos músculos esqueléticos parece ser um efeito mais tardio da testosterona, associado a mudanças na composição corporal, aumento da massa muscular e redução da adiposidade visceral (Mårin et al., 1993).

Além do impacto na captação de glicose, a testosterona modula vias moleculares que interferem na sinalização da insulina. Estudos mostram que a TRT aumenta a expressão do receptor de insulina (IRβ), IRS-1, Akt-2 e GLUT4 no tecido adiposo e muscular, facilitando a captação de glicose e melhorando a sensibilidade à insulina (Jones et al., 2005).

A testosterona também reduz a concentração de ácidos graxos livres (AGL), que são conhecidos por induzir estresse oxidativo e inflamatório, comprometendo a transdução do sinal da insulina (Yaron et al., 2002). A inflamação crônica presente no MOSH, caracterizada pelo aumento de TNF-α, IL-6 e proteína C-reativa (PCR), ativa a via do IKKβ, promovendo a fosforilação de serina no IRS-1 e reduzindo sua capacidade de transdução do sinal da insulina (Hotamisligil, 2017). Além disso, a testosterona suprime a expressão de SOCS-3 e PTP-1B, proteínas que bloqueiam a fosforilação do receptor de insulina e limitam a ação da insulina nos tecidos periféricos (Dhindsa et al., 2018).

Apesar dessas evidências, a literatura ainda apresenta resultados conflitantes sobre o impacto da testosterona na resistência insulínica.

Enquanto estudos demonstram uma melhora significativa na captação de glicose durante clamps hiperinsulinêmicos-euglicêmicos, indicando um efeito direto da TRT na sensibilidade insulínica, outros sugerem que essa melhora pode ser indiretamente mediada por alterações na composição corporal e não por um efeito direto da testosterona sobre a sinalização da insulina (Kapoor et al., 2006). Em homens hipogonadais não obesos, os benefícios metabólicos da TRT são menos pronunciados, sugerindo que o efeito da testosterona sobre a resistência insulínica é mais relevante em indivíduos com adiposidade central excessiva e inflamação crônica (Corona et al., 2020).

No contexto cardiovascular, a deficiência androgênica no MOSH está fortemente associada ao aumento do risco de eventos aterotrombóticos e à disfunção endotelial. A testosterona modula a produção de óxido nítrico (NO) pelo endotélio vascular, promovendo vasodilatação e reduzindo a resistência vascular periférica (Yaron et al., 2002). A diminuição da biodisponibilidade de NO nos homens hipogonadais compromete a complacência vascular, aumentando a pressão arterial e favorecendo a rigidez arterial precoce (Malkin et al., 2006). Além disso, a testosterona possui ação antitrombótica e anti-inflamatória, inibindo a agregação plaquetária e reduzindo a expressão de moléculas de adesão inflamatórias (ICAM-1 e VCAM-1), que participam do processo inicial da aterosclerose (Liu et al., 2003). Dessa forma, a deficiência de testosterona no MOSH está diretamente relacionada à maior incidência de hipertensão arterial, dislipidemia e inflamação vascular, aumentando o risco de eventos como infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral (AVC) (Khaw et al., 2007). Metanálises indicam que homens com níveis de testosterona total abaixo de 300 ng/dL apresentam maior mortalidade por doenças cardiovasculares, sugerindo que a testosterona pode desempenhar um papel protetor na homeostase cardiovascular (Traish et al., 2011).

O tratamento do MOSH deve focar na correção dos fatores metabólicos e cardiovasculares subjacentes, e a terapia de reposição de testosterona (TRT) pode representar uma estratégia terapêutica eficaz para melhorar o perfil metabólico e reduzir o risco cardiovascular em pacientes selecionados. Evidências indicam que a TRT pode reduzir a adiposidade visceral, melhorar a sensibilidade insulínica e otimizar a função endotelial, resultando em diminuição da pressão arterial e melhora do perfil lipídico (Kelly & Jones, 2013). No entanto, a TRT deve ser utilizada com cautela em pacientes com histórico de eventos cardiovasculares prévios, e a otimização do estilo de vida, incluindo redução do peso corporal, exercício físico e controle glicêmico, continua sendo a abordagem de primeira linha para minimizar as complicações metabólicas e cardiovasculares no MOSH (Bhasin et al., 2018). Assim, a compreensão dos mecanismos subjacentes aos sintomas metabólicos e cardiovasculares no hipogonadismo funcional associado à obesidade é fundamental para o manejo clínico adequado dessa condição.

D) Sintomas Neuropsiquiátricos e Cognitivos

A deficiência de testosterona está associada a uma ampla gama de alterações neuropsiquiátricas, incluindo depressão, ansiedade, fadiga crônica, déficit cognitivo e redução da motivação. A testosterona possui um papel neuroprotetor e neuromodulador, regulando a atividade dopaminérgica e serotoninérgica, a neurogênese hipocampal e a função dos circuitos límbicos, que são essenciais para a regulação do humor, da cognição e do comportamento motivacional (Zarrouf et al., 2009). A deficiência androgênica pode levar a um estado neuroquímico desfavorável, aumentando a vulnerabilidade ao transtorno depressivo maior (TDM), ao comprometimento cognitivo e à fadiga persistente (Reeves et al., 2016). Estudos indicam que homens com níveis de testosterona abaixo de 300 ng/dL apresentam maior incidência de sintomas depressivos, menor tolerância ao estresse e pior qualidade de vida, mesmo na ausência de outras condições psiquiátricas (Finkelstein et al., 2013). Assim, a avaliação dos sintomas neuropsiquiátricos deve fazer parte do diagnóstico clínico do hipogonadismo, especialmente em pacientes com queixas persistentes de fadiga, falta de motivação e declínio cognitivo.

Entre os sintomas mais comuns da deficiência de testosterona no sistema nervoso central (SNC), destaca-se a disfunção do eixo dopaminérgico, um mecanismo chave para a redução da motivação, do prazer e do engajamento social. A testosterona aumenta a liberação de dopamina no núcleo accumbens, uma estrutura fundamental para o processamento da recompensa e do prazer (Alexander et al., 2011). A redução dos níveis de testosterona leva a uma menor atividade dopaminérgica, resultando em apatia, anedonia e redução da libido – sintomas comuns na depressão associada ao hipogonadismo (McHenry et al., 2014). Além disso, a testosterona modula a atividade serotoninérgica no córtex pré-frontal e no hipocampo, áreas responsáveis pela regulação do humor e da memória emocional (Zarrouf et al., 2009). A deficiência de testosterona leva a uma redução da expressão do transportador de serotonina (SERT) e a uma menor disponibilidade de serotonina nas sinapses, o que contribui para a instabilidade emocional e sintomas ansiosos (McHenry et al., 2014). Essa interação entre os sistemas dopaminérgico e serotoninérgico pode explicar por que homens com hipogonadismo têm um risco aumentado de desenvolver depressão e distúrbios de ansiedade, sendo que a terapia de reposição de testosterona (TRT) demonstrou reduzir significativamente os sintomas depressivos em ensaios clínicos (Zarrouf et al., 2009).

Além dos efeitos no humor, a deficiência de testosterona também está associada ao declínio cognitivo, especialmente em domínios como memória verbal, atenção sustentada e velocidade de processamento. A testosterona modula a atividade do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), um regulador essencial da neurogênese, plasticidade sináptica e função mitocondrial no hipocampo (Cherrier et al., 2001). A redução dos níveis de testosterona está correlacionada com diminuição dos volumes do hipocampo e do córtex pré-frontal, áreas essenciais para o aprendizado e a memória (Morley, 2018). Estudos sugerem que homens idosos com níveis baixos de testosterona apresentam um risco aumentado de comprometimento cognitivo leve (CCL) e doença de Alzheimer, possivelmente devido a um aumento do estresse oxidativo neuronal e da deposição de beta-amiloide (Rosario et al., 2011). Além disso, a deficiência de testosterona pode prejudicar a vasodilatação cerebral mediada pelo óxido nítrico (NO), reduzindo o fluxo sanguíneo para áreas críticas do cérebro e exacerbando o declínio cognitivo (Moffat et al., 2004). A TRT demonstrou benefícios na memória de trabalho e na cognição verbal em ensaios clínicos, embora os efeitos sejam mais evidentes em homens com hipogonadismo severo do que naqueles com níveis limítrofes de testosterona (Cherrier et al., 2001).

Portanto, a relação entre testosterona e saúde mental envolve múltiplos mecanismos neurobiológicos, incluindo a regulação dos sistemas dopaminérgico e serotoninérgico, a neurogênese hipocampal e a modulação do estresse oxidativo cerebral. A identificação precoce dos sintomas neuropsiquiátricos no hipogonadismo é essencial para a abordagem terapêutica adequada, considerando que a TRT pode ser uma opção viável para melhorar o humor, a cognição e a motivação em pacientes hipogonadais selecionados (Reeves et al., 2016). No entanto, a decisão de iniciar TRT deve ser individualizada, levando em conta os riscos cardiovasculares, a gravidade dos sintomas e a presença de outras comorbidades psiquiátricas (Bhasin et al., 2018). Assim, a deficiência androgênica deve ser reconhecida como um fator contribuidor significativo para a disfunção neuropsiquiátrica em homens, exigindo uma abordagem clínica integrada que considere tanto os aspectos hormonais quanto os neurocognitivos na gestão desses pacientes.

Os sintomas neuropsiquiátricos e cognitivos são frequentemente subdiagnosticados, mas representam um aspecto central da deficiência androgênica, impactando o humor, a cognição e a qualidade de vida. A testosterona exerce efeitos neuromoduladores, influenciando a atividade dopaminérgica e serotoninérgica, bem como a neurogênese hipocampal e a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) (Zarrouf et al., 2009). Homens hipogonadais frequentemente apresentam fadiga crônica, depressão, irritabilidade, redução da motivação e menor capacidade de concentração, sendo que casos mais graves podem evoluir com comprometimento cognitivo e sintomas depressivos clínicos (Reeves et al., 2016). A testosterona também desempenha um papel na manutenção da função muscular e óssea, e sua deficiência está associada a fraqueza muscular, osteopenia e maior risco de fraturas osteoporóticas, especialmente em idosos (Wu et al., 2010). Assim, a abordagem clínica do hipogonadismo deve incluir uma avaliação abrangente dos sintomas físicos, metabólicos e neuropsiquiátricos, garantindo um diagnóstico preciso e uma estratégia terapêutica individualizada.

E) Fisiopatologia da Ginecomastia no Hipogonadismo

A ginecomastia — o aumento do tecido glandular mamário em homens — é uma manifestação relativamente comum em pacientes com hipogonadismo. Isso ocorre devido a um desequilíbrio hormonal, com redução dos níveis de testosterona e manutenção ou aumento relativo da ação estrogênica.

Mesmo em homens, uma pequena parte da testosterona circulante é convertida em estradiol pela enzima aromatase, presente no tecido adiposo. Em condições normais, os níveis elevados de testosterona equilibram esse efeito. No entanto, em indivíduos com hipogonadismo:

• A testosterona total e livre estão reduzidas, diminuindo a oposição fisiológica aos estrogênios.
• A aromatização da testosterona residual em estradiol continua ocorrendo, ou até é aumentada (como nos casos de obesidade, onde há mais tecido adiposo expressando aromatase).
• Isso resulta em estímulo estrogênico desproporcional no tecido mamário, levando ao desenvolvimento de ginecomastia.
• Além disso, em alguns casos de hipogonadismo secundário, os níveis de LH e FSH inadequadamente baixos também contribuem para menor produção testicular de androgênios, agravando o desequilíbrio.

Resumo fisiopatológico:

↓ Testosterona + ↔ ou ↑ Estradiol relativo → Estímulo estrogênico dominante no tecido mamário → Ginecomastia

Capítulo 6: Diagnóstico do MOSH (Hipogonadismo Associado à Obesidade Masculina)

Manejo no Diagnósticos do Hipogonadismo O diagnóstico de hipogonadismo não começa pela testosterona, mas sim por uma boa anamnese clínica, seguida de exame físico direcionado e só então confirmado com exames laboratoriais. A investigação deve buscar sinais e sintomas compatíveis, como diminuição da libido, fadiga, disfunção erétil, perda de pelos corporais, infertilidade e alterações de humor. O exame físico contribui com dados como volume testicular, distribuição de pelos, presença de ginecomastia ou hábito eunucoide. Só após essa correlação clínica é que se justifica a dosagem laboratorial da testosterona, sempre com atenção ao horário da coleta, SHBG e necessidade de confirmação com uma segunda amostra.

O diagnóstico de hipogonadismo é complexo e multifatorial — uma testosterona baixa isoladamente nem sempre representa hipogonadismo verdadeiro. Muitas vezes, trata-se de uma consequência de uma condição sistêmica (como obesidade, resistência insulínica, doença aguda, uso de medicações ou síndrome metabólica), e não da causa em si. Por isso, a testosterona baixa deve ser encarada como um sinal de alerta, que exige contexto clínico e interpretação criteriosa, e nunca como critério único para iniciar reposição hormonal.

A) Avaliação Clínica: Anamnese e Exame Físico

A anamnese é o primeiro passo essencial na investigação do hipogonadismo masculino e deve ser minuciosa, buscando pistas clínicas que orientem a etiologia e a gravidade do quadro. É importante questionar sobre a descida testicular na infância, tempo e progressão do desenvolvimento puberal, frequência do ato de se barbear e alterações na pilificação corporal, pois esses dados fornecem indícios sobre a produção androgênica desde a adolescência.

A investigação deve incluir também histórico de doenças sistêmicas prévias ou atuais, bem como alterações sensoriais, especialmente do olfato (anosmia ou hiposmia) e da visão. A presença de hiposmia ou anosmia, por exemplo, pode sugerir o diagnóstico de síndrome de Kallmann, a causa mais comum de hipogonadismo hipogonadotrófico isolado, caracterizada por deficiência de GnRH e alteração da migração neuronal durante o desenvolvimento embrionário.

A história sexual detalhada é igualmente fundamental. Devem ser abordadas alterações na libido, na função erétil e ejaculatória, além da frequência da atividade sexual ou masturbação e eventuais dificuldades de fertilidade. Em pacientes com queixa de disfunção erétil (DE), a preservação das ereções noturnas espontâneas e da libido sugere uma origem psicogênica da disfunção, afastando a hipótese de deficiência androgênica como causa primária.

Além da diminuição da libido (presente em cerca de 62% dos casos), outras manifestações não sexuais têm se mostrado relevantes na identificação da deficiência de testosterona. Queixas como fadiga crônica ou falta de energia (88%) e redução da motivação (56%) são sintomas frequentemente relatados e devem ser valorizados durante a avaliação clínica inicial, especialmente quando associados a alterações metabólicas ou mudanças no humor e desempenho cognitivo.

O exame físico desempenha um papel crucial na identificação de sinais clínicos sugestivos de hipogonadismo. Um dos achados mais característicos é o hábito eunucoide, definido como envergadura maior que a altura em mais de 5 cm, reflexo do fechamento tardio das cartilagens de crescimento por deficiência androgênica.

A avaliação da distribuição de pelos faciais, axilares, pubianos e corporais é fundamental, pois a diminuição desses caracteres sexuais secundários pode indicar deficiência androgênica prolongada. Deve-se ainda observar a presença de rugas faciais precoces, ginecomastia e galactorreia, além de alterações anatômicas da genitália externa, como hipospádia ou escroto bífido, que podem sugerir distúrbios do desenvolvimento sexual.

A galactorreia em homens é um sinal altamente sugestivo de prolactinoma, sendo considerada quase patognomônica quando associada à disfunção gonadal. Alterações nos campos visuais, por sua vez, devem levantar a suspeita de lesões expansivas na região selar, como adenomas hipofisários, que podem comprometer a secreção de gonadotrofinas e justificar um hipogonadismo secundário.

A inspeção detalhada da genitália externa inclui a avaliação do tamanho do pênis tracionado, da fusão da linha média escrotal, e do volume testicular, que deve ser medido idealmente com orquidômetro de Prader ou Takihara. O volume testicular normal em adultos varia entre 15 e 35 mL, com comprimento de 3,6 a 5,5 cm e largura entre 2,1 e 3,2 cm. Um volume igual ou superior a 4 mL é compatível com o início da puberdade. É importante considerar variações étnicas, pois homens asiáticos, por exemplo, tendem a ter volumes testiculares medianos ligeiramente menores.

A redução do volume testicular geralmente indica perda da massa das células germinativas, visto que o tecido tubular responde por mais de 80% do volume testicular. Em contrapartida, testículos aumentados podem ser observados em casos de adenomas hipofisários secretores de FSH, embora sejam raros.

A presença de testículos pequenos e firmes, frequentemente acompanhados por micropênis, ginecomastia e olfato preservado, sugere a possibilidade de síndrome de Klinefelter (SK), sendo o volume testicular < 6 mL um achado altamente sugestivo. No entanto, indivíduos com mosaicismo para SK podem apresentar volumes testiculares maiores, o que reforça a importância da análise genética em casos suspeitos com fenótipo atípico.

A palpação deve ainda incluir a avaliação da consistência testicular, presença de massas intratesticulares, anormalidades do epidídimo, presença bilateral dos vasos deferentes e pesquisa de varicocele, hidrocele ou hérnias inguinais.

B) Transporte de Testosterona e a Dinâmica da SHBG

Avaliação Hormonal no Diagnóstico de Hipogonadismo: A investigação laboratorial da testosterona deve ser realizada apenas em pacientes com sinais e sintomas clínicos sugestivos de hipogonadismo. Essa recomendação visa evitar exames desnecessários em indivíduos assintomáticos. Em homens idosos, o diagnóstico pode ser particularmente desafiador, pois doenças comuns nessa faixa etária — como depressão, diabetes mellitus tipo 2 e síndrome metabólica — frequentemente mimetizam ou coexistem com a deficiência androgênica. Já em pacientes jovens, os sintomas costumam ser mais específicos e intensos, facilitando a suspeita diagnóstica.

Devemos lembrar que o hipogonadismo masculino é uma síndrome clínica caracterizada pela incapacidade de manter níveis fisiológicos de testosterona e/ou pela produção inadequada de espermatozoides, resultando em manifestações clínicas variadas que afetam a saúde sexual, reprodutiva, metabólica e óssea do paciente.

Essa condição pode ser classificada em dois grandes grupos, conforme o local do distúrbio:

• Hipogonadismo primário (hipergonadotrófico): ocorre quando o defeito é intratesticular, geralmente nas células de Leydig ou nos túbulos seminíferos. Nesses casos, apesar da estimulação adequada por LH e FSH, os testículos não conseguem produzir testosterona e/ou espermatozoides de forma eficiente. Ocorre elevação compensatória dos níveis de gonadotrofinas.
• Hipogonadismo secundário (hipogonadotrófico): decorre de falha na secreção de gonadotrofinas (LH e FSH) pela hipófise, ou na liberação de GnRH pelo hipotálamo, o que compromete indiretamente a função testicular. Nesses casos, os níveis de gonadotrofinas estão inapropriadamente baixos ou normais diante da testosterona reduzida.

Após sua produção, a testosterona pode ser convertida em di-hidrotestosterona (DHT) pela ação da enzima 5-alfa-redutase, especialmente em tecidos como a pele e a próstata, ou pode ser aromatizada em estradiol (E2), principalmente no tecido adiposo.

A meia-vida da testosterona depende de sua forma. A testosterona endógena livre tem uma meia-vida muito curta, de aproximadamente 10 a 100 minutos, sendo rapidamente metabolizada. A testosterona total circulante tem uma meia-vida de 2 a 4 horas.

Transporte da Testosterona no Plasma: Para uma interpretação clínica adequada dos níveis de testosterona, é fundamental compreender como ela circula no sangue. A testosterona plasmática está majoritariamente ligada a duas proteínas transportadoras: a globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), produzida no fígado, e a albumina. Em homens adultos jovens, aproximadamente 40 a 60% da testosterona total (TT) encontra-se fortemente ligada à SHBG, enquanto 35 a 40% está ligada de forma mais fraca à albumina, e apenas 0,5 a 3% corresponde à fração livre, que é biologicamente ativa.

A dosagem convencional da testosterona total reflete principalmente a fração ligada à SHBG. No entanto, essa medida pode ser enganosa em situações clínicas que alteram os níveis de SHBG, levando a interpretações equivocadas dos níveis hormonais. Por exemplo, condições como hiperestrogenismo (endógeno ou exógeno), hipertireoidismo e envelhecimento tendem a aumentar a SHBG, elevando artificialmente os níveis de testosterona total sem refletir um aumento real da testosterona biologicamente disponível. Em contrapartida, obesidade, diabetes tipo 2 e hipotireoidismo estão associadas à redução da SHBG, o que pode resultar em testosterona total mais baixa, mesmo com níveis normais ou aumentados de testosterona livre.

É importante destacar que, ao contrário da ligação forte com a SHBG, a ligação da testosterona à albumina é fraca e facilmente dissociável, o que permite sua rápida liberação nos tecidos. Por isso, considera-se que a testosterona livre e a fração ligada à albumina juntas compõem a chamada testosterona biodisponível — a fração funcionalmente ativa do hormônio.

Dessa forma, em pacientes com condições que alteram significativamente os níveis de SHBG, a simples dosagem da testosterona total pode ser insuficiente. Nesses casos, é recomendável a avaliação da testosterona livre (por métodos diretos ou cálculo) ou da testosterona biodisponível, a fim de refletir com maior precisão o status androgênico do paciente.

C) Metodologias de Dosagem e Cuidados na Coleta

O primeiro passo da avaliação laboratorial é a dosagem da testosterona total (TT) sérica, utilizando ensaios laboratoriais confiáveis. Os métodos mais comuns incluem o radioimunoensaio, ensaios imunométricos e, com maior precisão, a cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa (LC-MS/MS). Embora os dois primeiros sejam amplamente utilizados, a variabilidade entre os anticorpos empregados pode comprometer a precisão dos resultados. Já o LC-MS/MS, apesar de tecnicamente mais exigente e com maior custo, oferece alta especificidade e sensibilidade.

⏰ Cuidados na Coleta: A coleta deve ser feita preferencialmente pela manhã, entre 8h e 10h, período em que os níveis de testosterona atingem seu pico fisiológico, inclusive em idosos. Para pacientes que trabalham em turnos noturnos, a recomendação é coletar a amostra dentro das 3 horas após o despertar.

Considerando a variação diária da testosterona, é recomendado repetir a dosagem após 2 a 3 semanas para confirmação diagnóstica. Isso é especialmente importante quando os níveis estão em faixa limítrofe, já que cerca de 30% dos homens com valores inicialmente baixos apresentam níveis normais na segunda dosagem.

Deve-se também evitar a coleta durante doenças agudas ou subagudas, estados de estresse metabólico, uso de medicações que afetam o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (como opioides, glicocorticoides e anabolizantes), ou deficiência nutricional severa, pois essas condições podem alterar temporariamente os níveis séricos de testosterona.

D) Testosterona Livre e Valores de Corte Diagnósticos

Quando Avaliar a Testosterona Livre ou Biodisponível? Em situações em que os níveis de SHBG estão alterados, como na obesidade, síndrome metabólica, diabetes mellitus e envelhecimento, a testosterona total pode não refletir com precisão a real disponibilidade hormonal. Nesses casos, é indicada a avaliação da testosterona livre (TL) ou da testosterona biodisponível (TB).

A TL deve ser analisada sempre que os níveis de TT estiverem em faixa indeterminada (entre 230 e 350 ng/dL) ou quando houver suspeita clínica forte, independentemente da TT. A diálise de equilíbrio é o método mais acurado para sua dosagem, porém de alto custo e pouco disponível na prática clínica. Por isso, a TL e a TB geralmente são calculadas indiretamente, com base nas concentrações de TT, SHBG e, quando possível, albumina, utilizando fórmulas disponíveis no site da International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM) – www.issam.ch.

Casos raros de mutações no gene da SHBG já foram descritos, levando à ausência da proteína transportadora. Nesses pacientes, observa-se testosterona total muito baixa, mas com níveis normais de TL e ausência de sintomas clínicos, o que reforça a importância da TL na avaliação funcional androgênica.

Critérios Diagnósticos: Quais Valores Indicam Deficiência de Testosterona? Os valores de referência da testosterona total podem variar conforme o método utilizado e a população avaliada. De forma geral, os níveis associados a sintomas clínicos de hipogonadismo estão abaixo de 300 ng/dL, sendo esse o ponto de corte adotado por diretrizes como a da Endocrine Society.

A literatura, no entanto, aponta uma zona cinzenta entre 230 e 350 ng/dL, na qual o diagnóstico depende da presença de sintomas e da avaliação da TL. Valores de TT ≥ 350 ng/dL geralmente excluem hipogonadismo, enquanto níveis < 230 ng/dL são altamente sugestivos, mesmo na ausência de TL medida.

Uma meta-análise que reuniu dados de três grandes estudos populacionais sugeriu como pontos de corte:

• TT < 12,1 nmol/L (≈ 350 ng/dL)
• TL < 6,5 ng/dL Esses valores foram associados a maior risco de manifestações clínicas de deficiência androgênica.

Assim, a interpretação diagnóstica deve considerar tanto o valor absoluto da testosterona total, quanto o quadro clínico do paciente e, quando necessário, a avaliação complementar da testosterona livre.

E) Fisiopatologia Diagnóstica e Diferencial do MOSH

O diagnóstico do hipogonadismo secundário associado à obesidade (MOSH - Male Obesity-Associated Secondary Hypogonadism) é baseado em uma combinação de sintomas clínicos e achados laboratoriais, sendo fundamental diferenciar essa condição de outras formas de hipogonadismo, como o hipogonadismo primário e o hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático. O MOSH é caracterizado pela redução dos níveis de testosterona total e livre associada à supressão inadequada da secreção de gonadotrofinas (LH e FSH), um achado compatível com a disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HPG) em pacientes com obesidade (Grossmann & Matsumoto, 2017). Diferente do hipogonadismo primário, onde há falência testicular com elevação compensatória do LH e do FSH, no MOSH observa-se uma redução ou níveis normais-baixos de gonadotrofinas, indicando uma disfunção hipotalâmica e/ou hipofisária funcional (Corona et al., 2020). Assim, o diagnóstico do MOSH exige uma abordagem clínica e laboratorial criteriosa, levando em consideração a presença de sintomas, parâmetros bioquímicos e a exclusão de causas alternativas de hipogonadismo secundário.

1. Critérios Clínicos: Os sintomas do MOSH podem ser sutis e inespecíficos, dificultando o reconhecimento clínico precoce. Entre os principais sinais e sintomas observados nesses pacientes, destacam-se:

• Disfunção sexual: Redução da libido, disfunção erétil, diminuição do volume ejaculatório e menor frequência de ereções noturnas (Khera et al., 2019).
• Alterações metabólicas: Aumento da adiposidade visceral, resistência insulínica, sarcopenia, redução da taxa metabólica basal e tendência à síndrome metabólica (Kelly & Jones, 2013).
• Sintomas neuropsiquiátricos: Fadiga crônica, depressão, déficit cognitivo leve, diminuição da motivação e maior sensibilidade ao estresse (Reeves et al., 2016).
• Comprometimento físico: Redução da força muscular, menor desempenho físico e aumento da fragilidade em indivíduos mais velhos (Bhasin et al., 2018).

Esses sintomas devem ser considerados em conjunto com os achados laboratoriais, visto que outras condições metabólicas, como síndrome metabólica, resistência insulínica e apneia obstrutiva do sono (AOS), podem apresentar sintomatologia sobreposta ao hipogonadismo (Kapoor et al., 2006).

2. Critérios Laboratoriais: A SBD define hipogonadismo quando a testosterona total (TT) está abaixo de 264 ng/dL, com um limite superior variável entre 264-349 ng/dL, de acordo com diferentes diretrizes. Quando os níveis estão entre 264 e 400 ng/dL, outros fatores, como a testosterona livre (TL), devem ser avaliados em casos de suspeita clínica. A dosagem da TL é recomendada em situações onde a SHBG possa estar alterada, como na obesidade e no diabetes, sendo calculada pela fórmula de Vermeulen ou medida por diálise de equilíbrio.

A ADA, por outro lado, defende que a testosterona livre deve ser o principal marcador para o diagnóstico, considerando que a testosterona total pode ser menos confiável devido às variações nos níveis de SHBG. O exame deve ser realizado pela manhã, em jejum, utilizando metodologias precisas, como diálise de equilíbrio ou espectrometria de massa. Testosterona total não deve ser usada como base para decisões diagnósticas ou terapêuticas, diferindo do posicionamento da SBD.

O diagnóstico laboratorial do MOSH é baseado na avaliação dos níveis de testosterona total e livre, bem como na dosagem de gonadotrofinas para determinar a etiologia do hipogonadismo. Os principais parâmetros bioquímicos incluem:

• Testosterona total reduzida: Valores abaixo de 300 ng/dL (10,4 nmol/L) são sugestivos de hipogonadismo, com reforço diagnóstico se os níveis estiverem abaixo de 230 ng/dL (8,0 nmol/L) (Bhasin et al., 2018).
• Testosterona livre reduzida: A dosagem de testosterona livre por equilíbrio dialítico ou cálculo do índice de testosterona livre é fundamental, especialmente em indivíduos com SHBG alterado, como ocorre na obesidade e no diabetes tipo 2 (Corona et al., 2020).
• LH e FSH normais ou baixos: A supressão inadequada das gonadotrofinas é um dos achados mais característicos do MOSH, indicando um déficit funcional do eixo HPG (Grossmann & Matsumoto, 2017).
• SHBG reduzida ou normal: Homens obesos frequentemente apresentam níveis reduzidos de globulina transportadora de hormônios sexuais (SHBG), o que pode levar a uma redução aparente da testosterona total, mas sem impacto direto na fração biologicamente ativa do hormônio (Dhindsa et al., 2018).
• Perfil metabólico alterado: A obesidade e a resistência insulínica associadas ao MOSH frequentemente se manifestam com HOMA-IR elevado, dislipidemia (redução do HDL e aumento dos triglicerídeos) e elevação de marcadores inflamatórios, como PCR e IL-6 (Hotamisligil, 2017).

A avaliação laboratorial deve ser realizada pela manhã (entre 7h e 11h), com pelo menos duas dosagens em dias differentes, para evitar flutuações circadianas da testosterona e fatores transitórios, como estresse ou privação de sono (Bhasin et al., 2018).

3. Diagnóstico Diferencial: Embora o MOSH seja a principal causa de hipogonadismo secundário na obesidade, outras condições devem ser consideradas no diagnóstico diferencial:

• Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (HHI): Causado por mutações genéticas ou deficiências congênitas do eixo HPG, geralmente diagnosticado antes dos 30 anos.
• Hipogonadismo primário: Testosterona baixa com LH e FSH elevados, indicativo de falência testicular primária (exemplo: síndrome de Klinefelter).
• Hipopituitarismo: Tumores hipofisários, lesões traumáticas ou doenças infiltrativas podem causar deficiência gonadotrófica.
• Hipogonadismo induzido por medicamentos: O uso de opioides, corticoides crônicos e anabolizantes pode inibir a secreção de gonadotrofinas.
• Apneia obstrutiva do sono (AOS): Frequentemente associada ao MOSH, mas pode contribuir para a redução dos níveis de testosterona por mecanismos independentes, como hipóxia intermitente e ativação do eixo HHA (Katz et al., 2017).

F) Implicações Clínicas e Conduta Pós-Diagnóstico

4. Importância do Diagnóstico Preciso e Implicações Clínicas: O reconhecimento precoce do MOSH é essencial para evitar complicações metabólicas e cardiovasculares a longo prazo. Diferente do hipogonadismo primário, o MOSH pode ser reversível com intervenções como perda de peso, aumento da atividade física e tratamento da resistência insulínica (Kelly & Jones, 2013). A terapia de reposição de testosterona (TRT) pode ser considerada em casos selecionados, mas sua indicação deve ser criteriosa, considerando riscos cardiovasculares e possíveis efeitos adversos (Corona et al., 2020). Assim, a abordagem diagnóstica do MOSH deve ser baseada em critérios laboratoriais rigorosos e na exclusão de causas secundárias de hipogonadismo, permitindo uma abordagem terapêutica personalizada.

Conduta Frente a um Diagnóstico Confirmado de Hipogonadismo: A SBD recomenda que valores abaixo de 150 ng/dL necessitam de investigação adicional para excluir causas secundárias, como doenças hipofisárias. Não há um direcionamento específico sobre a necessidade de exames de imagem, como ressonância magnética da hipófise, a menos que haja suspeita clínica de lesão na região selar.

A ADA, por sua vez, sugere que a maioria dos homens com diabetes e hipogonadismo terá hipogonadismo hipogonadotrófico (HH) e que a ressonância magnética da hipófise geralmente não é necessária, a menos que a testosterona livre esteja extremamente baixa (<50% do limite inferior), ou se houver sintomas como cefaleia e alterações visuais.

G) Abordagem Terapêutica Inicial, Estilo de Vida e Disruptores Endócrinos

Tratamento do hipogonadismo: O hipogonadismo funcional, especialmente em homens com sobrepeso ou obesidade, está frequentemente associado a distúrbios metabólicos que afetam negativamente a produção de testosterona. Diferente do hipogonadismo orgânico, essa condição pode ser reversível. Por isso, melhorar a composição corporal — reduzindo gordura corporal e aumentando massa muscular — é uma estratégia central no manejo clínico, antes mesmo de considerar a reposição hormonal.

Objetivo 1: Mudança no estilo de vida: Mudanças no estilo de vida são fundamentais no tratamento do hipogonadismo funcional. Reduzir o excesso de gordura corporal e melhorar a massa muscular, por meio de alimentação equilibrada e prática regular de exercícios físicos (aeróbicos e resistidos), pode reverter o quadro e restaurar os níveis de testosterona, sem necessidade de reposição hormonal.

Além disso, es essencial evitar agressores hormonais que prejudicam diretamente a produção e ação da testosterona. O consumo excessivo de álcool, o uso de drogas recreativas (como maconha e opioides) e a exposição a disruptores endócrinos — compostos presentes em plásticos, cosméticos e pesticidas — devem ser minimizados, pois interferem negativamente no eixo hipotálamo-hipófise-testicular e contribuem para a piora hormonal.

Quadro: Disruptores Endócrinos que Reduzem a Testosterona

Capítulo 7: Terapia de Reposição de Testosterona (TRT)

A) Indicações Clínicas e Laboratoriais da TRT

Terapia de Reposição de Testosterona (TRT) A terapia de reposição de testosterona (TRT) é indicada para pacientes com hipogonadismo que apresentam sintomas compatíveis e níveis consistentemente baixos de testosterona, após exclusão de causas orgânicas e reversíveis. No caso do hipogonadismo funcional, especialmente em homens com obesidade, comorbidades ou uso de medicamentos que suprimem o eixo HPT, a TRT deve ser avaliada com cautela. É essencial discutir os riscos e benefícios com o paciente, considerando o caráter potencialmente reversível da condição.

B) Vias de Administração e Formulações Farmacêuticas

1. Testosterona Oral

A administração oral de testosterona, embora teoricamente prática e não invasiva, apresenta limitações importantes do ponto de vista farmacocinético e terapêutico. As formulações tradicionais de testosterona oral são rapidamente metabolizadas pelo fígado durante a primeira passagem hepática, resultando em baixa biodisponibilidade e necessidade de doses elevadas, o que historicamente estava associado a risco de hepatotoxicidade.

No entanto, o undecanoato de testosterona oral, formulado em veículo lipofílico (como o ácido oleico), representa uma inovação ao ser absorvido predominantemente via sistema linfático, contornando o metabolismo hepático de primeira passagem. Isso reduz significativamente o risco de toxicidade hepática, um dos principais receios das formulações orais anteriores.

Apesar disso, essa via de administração ainda apresenta desafios: requer ingestão junto a refeições com teor adequado de gordura para garantir absorção eficaz e deve ser administrada de duas a três vezes ao dia, o que pode comprometer a adesão ao tratamento. Além disso, há grande variabilidade interindividual nos níveis séricos alcançados, mesmo com doses padronizadas.

Atualmente, essa formulação está aprovada em países da Europa, Ásia, Canadá e México. Nos Estados Unidos, uma versão mais recente (Jatenzo®) foi aprovada, enquanto no Brasil, o undecanoato oral ainda não está disponível para uso clínico. Em resumo, embora represente uma alternativa viável e isenta de efeitos hepáticos significativos, a testosterona oral linfática não é, neste momento, a primeira escolha para reposição hormonal na maioria dos consensos internacionais.

2. Preparações Intramusculares

Vamos falar das três principais testosteronas injetáveis disponíveis no Brasil. Cada uma tem suas particularidades e, como médico, é essencial entender os prós e contras de cada formulação para indicar o tratamento mais adequado a cada perfil de paciente.ar texto Durateston® – a mistura de ésteres Farmacocinética do Durateston® – Testosterona Injetável de Liberação Prolongada O Durateston® é uma formulação injetável composta por quatro ésteres de testosterona (propionato, fenilpropionato, isocaproato e decanoato), desenvolvida para promover uma liberação sequencial da testosterona na corrente sanguínea. Após administração intramuscular profunda, a testosterona é absorvida gradualmente do tecido muscular para a circulação sistêmica, resultando em uma curva de liberação característica.

As concentrações séricas de testosterona começam a aumentar nas primeiras 24 horas após a aplicação, com um pico de concentração entre o segundo e o quinto dia, frequentemente alcançando níveis suprafisiológicos (>1000 ng/dL). Esse pico é seguido por uma queda progressiva, e os níveis retornam ao limite inferior da normalidade (~300 ng/dL) entre o 12º e o 15º dia. Esse padrão de absorção promove oscilações amplas nos níveis hormonais, que podem impactar diretamente a libido, energia, humor e bem-estar do paciente — fenômeno conhecido clinicamente como o “efeito montanha-russa” da testosterona injetável.

Diferente da via percutânea, que evita picos abruptos e mantém níveis mais estáveis ao longo do dia, o Durateston® se caracteriza por distribuição pulsátil, com maior variação de concentração plasmática. No entanto, ao contrário da via oral, ele não produz concentrações hepáticas suprafisiológicas, já que evita o metabolismo hepático de primeira passagem.

Os principais metabólitos ativos da testosterona injetável são a dihidrotestosterona (DHT), formada pela ação da enzima 5α-redutase, e o estradiol, produzido via aromatização. A testosterona e seus metabólitos são eliminados principalmente por via urinária e fecal, sob forma conjugada Deposteron® – cipionato de testosterona O Deposteron® é um éster único, o cipionato, com meia-vida intermediária. Ele se comporta de forma semelhante ao enantato, promovendo um pico de testosterona nos primeiros dias e um declínio mais gradual, que se estende por cerca de 10 a 14 dias. Assim como o Durateston®, também pode causar oscilações hormonais, mas em alguns pacientes, o padrão é mais tolerável.

Deposteron® quando preciso de uma opção ajustável. Ele permite muita flexibilidade posológica: posso administrar 100 mg semanais, 200 mg a cada 10 dias, ou até 300 mg a cada 20 dias, dependendo da resposta clínica e dos exames. É uma ótima opção quando se quer mais controle, mesmo que exija aplicações frequentes.

Nebido® – Undecanoato de Testosterona

Nebido® DAEM®– undecanoato de testosterona Agora, o Nebido® é uma formulação totalmente diferente. Ele é um éster de longa duração, administrado em injeções profundas a cada 10 a 14 semanas. Após a fase inicial de saturação (duas aplicações com 6 semanas de intervalo), o paciente mantém níveis estáveis de testosterona por meses, com mínima oscilação. Isso é ótimo para evitar os efeitos colaterais das flutuações, e a adesão é excelente, porque as aplicações são muito espaçadas.

Na prática, o Nebido® é a forma mais fisiológica de TRT injetável disponível no Brasil. Porém, é importante alertar o paciente: se houver algum efeito adverso, como elevação exagerada do hematócrito ou desconforto prostático, não dá para “desligar” o hormônio rapidamente — ele continuará circulando por semanas. Além disso, o custo é consideravelmente mais alto.

Não existe uma “melhor testosterona” universal. O ideal é personalizar. Para quem precisa de ajustes finos e tem disponibilidade para aplicações mais frequentes, Deposteron® e Durateston® cumprem bem o papel. Já para quem busca comodidade e estabilidade hormonal — e tem boa resposta inicial — o Nebido® é uma excelente escolha. Mas tudo deve ser feito com monitoramento rigoroso e acompanhamento de perto.

3. Outras Preparações (Transdérmica, Nasal, Subcutânea)

A testosterona transdérmica está disponível em diversas formulações, sendo as principais: gel tópico e solução axilar. Embora adesivos transdérmicos (como Testoderm TTS® e Androderm®) existam internacionalmente, não estão disponíveis no Brasil.

1. Testosterona em gel (Androgel® 1%) O Androgel® é a forma transdérmica mais amplamente utilizada no país. A dose inicial recomendada é de 5 g de gel por dia, correspondendo a 50 mg de testosterona, aplicados uma vez ao dia, preferencialmente pela manhã. A dose pode ser ajustada gradualmente de 2,5 g até 10 g por dia, conforme a resposta clínica e os níveis séricos de testosterona, sendo que cerca de 25% dos pacientes requerem a dose máxima.

A aplicação deve ser feita pelo próprio paciente sobre a pele limpa, seca e íntegra, em regiões como ombros, braços ou abdome. Após a aplicação, é importante aguardar pelo menos 3 a 5 minutos para secagem antes de se vestir, a fim de evitar transferência cutânea.

Estudos comparativos demonstram que a testosterona em gel proporciona melhor controle dos níveis séricos, além de maior eficácia em aumento de massa magra e redução de gordura corporal, quando comparada aos adesivos transdérmicos.

2. Solução axilar (Axeron® 2%) O Axeron® é uma solução de testosterona a 2% (30 mg/1,5 mL), administrada diariamente na região axilar. A dose inicial é de 60 mg/dia (3 mL), podendo variar entre 30 e 120 mg/dia, conforme resposta individual.

A aplicação é feita com bomba dosadora, que fornece 90 mL de solução (rendimento médio de 60 aplicações). O paciente pode lavar ou nadar 2 horas após a aplicação. O estado de equilíbrio nos níveis séricos é geralmente alcançado em até 2 semanas após o início do tratamento.

Atenção: a segurança e eficácia do Axeron® não foram estabelecidas em homens com menos de 18 anos ou com IMC acima de 35 kg/m².

Testosterona Bucal (Striant®) Nos Estados Unidos e na Europa, está disponível a testosterona bucal em forma de sistema mucoadesivo (Striant®), um comprimido projetado para aderir à mucosa oral, promovendo liberação contínua e sustentada de testosterona para a circulação sistêmica.

Cada unidade contém 30 mg de testosterona e deve ser aplicada duas vezes ao dia — pela manhã e à noite —, fixando-se na mucosa da gengiva superior, logo acima do incisivo. A aplicação deve ser feita em uma posição confortável, permitindo que o dispositivo permaneça no local por várias horas sem causar desconforto significativo.

Cada unidade contém 30 mg de testosterona e deve ser aplicada duas vezes ao dia — pela manhã e à noite —, fixando-se na mucosa da gengiva superior, logo acima do incisivo. A aplicação deve ser feita em uma posição confortável, permitindo que o dispositivo permaneça no local por várias horas sem causar desconforto significativo.

Estudos clínicos demonstraram que o Striant® apresenta eficácia comparável à testosterona em gel na restauração dos níveis séricos de testosterona e desempenho superior aos adesivos transdérmicos na normalização hormonal, com boa tolerabilidade e adesão Estudos clínicos avaliaram a eficácia do Striant®, um sistema mucoadesivo bucal de liberação controlada de testosterona, no tratamento do hipogonadismo masculino. A administração de 30 mg de testosterona duas vezes ao dia demonstrou ser eficaz na restauração e manutenção dos níveis hormonais dentro da faixa fisiológica. Os dados farmacocinéticos revelaram uma concentração média sérica de testosterona ao longo de 24 horas (C_avg(0-24)) de aproximadamente 520 ng/dL, com picos (C_max) em torno de 970 ng/dL e valores mínimos (C_min) próximos de 290 ng/dL.

Durante o tratamento, as concentrações séricas de dihidrotestosterona (DHT) e estradiol também se mantiveram dentro dos limites fisiológicos, refletindo um metabolismo androgênico equilibrado.

Esses achados sustentam a eficácia do Striant® na normalização hormonal em homens com hipogonadismo, com perfil farmacocinético comparável ao das formulações tópicas.

Efeitos adversos A tolerabilidade do Striant® foi considerada boa, com baixa taxa de descontinuação. Os efeitos adversos mais frequentes foram locais, relacionados ao ponto de aplicação na mucosa oral, e geralmente leves:

Irritação da mucosa oral (observada em 6% a 16% dos pacientes) Desconforto gengival ou sensibilidade dentária Sabor alterado ou sensação de corpo estranho Inflamação gengival leve (gengivite) Esses efeitos foram, em geral, transitórios e manejáveis, não comprometendo a eficácia global do tratamento.

Testosterona Nasal (Natesto®) Em maio de 2014, o FDA aprovou o Natesto®, a primeira formulação de testosterona intranasal, apresentada na forma de gel. A administração é realizada três vezes ao dia, com a aplicação de 5,5 mg em cada narina por dose, totalizando 33 mg/dia. Cada acionamento da bomba dosadora libera 5,5 mg de testosterona, garantindo precisão na posologia.

Em um estudo clínico de fase 3 envolvendo 306 homens com hipogonadismo, o uso de 22 a 33 mg de testosterona por dia mostrou-se eficaz e seguro. No 90º dia de tratamento, aproximadamente 90% dos pacientes que utilizaram 33 mg/dia apresentaram níveis médios de testosterona dentro da faixa fisiológica (300 a 1.050 ng/dL), com bom perfil de tolerabilidade.

Entre as principais vantagens dessa formulação destacam-se a fácil aplicação, o início rápido de ação, e a ausência de risco de transferência hormonal para terceiros — um problema observado nas vias transdérmica e bucal. No entanto, a necessidade de múltiplas administrações diárias (2 a 3 vezes/dia) pode comprometer a adesão ao tratamento.

Efeitos adversos e precauções Os efeitos adversos mais frequentemente observados foram reações locais nasais, como:

Irritação ou desconforto na mucosa nasal Rinorreia leve Congestão nasal Em pacientes com rinite alérgica sintomática, foi observada uma redução de 21% a 24% nos níveis séricos de testosterona, o que pode comprometer a eficácia do tratamento. A medicação deve ser suspensa caso os níveis de testosterona ultrapassem persistentemente o limite superior da normalidade, devido ao risco potencial de efeitos adversos sistêmicos.

Testosterona subcutânea Estudos clínicos recentes têm avaliado a administração de enantato de testosterona por via subcutânea como uma alternativa eficaz e segura para o tratamento do hipogonadismo masculino.

Essa via de administração tem demonstrado vantagens em termos de conveniência e perfil farmacocinético.

Estudo de Fase 2:

Em um estudo aberto e randomizado, 39 homens com hipogonadismo receberam enantato de testosterona por diferentes vias:

Grupo 1: 200 mg por via intramuscular (IM) em dose única.

Grupo 2: 50 mg por via subcutânea (SC) semanalmente por 6 semanas.

Grupo 3: 100 mg por via subcutânea (SC) semanalmente por 6 semanas.

Os resultados mostraram que os grupos que receberam a testosterona por via subcutânea alcançaram níveis séricos de testosterona dentro da faixa normal (300–1.100 ng/dL), semelhantes aos observados no grupo que recebeu a administração intramuscular. Além disso, a via subcutânea apresentou menor variabilidade nos níveis hormonais ao longo do tempo, sugerindo um perfil mais estável.

Estudo de 52 Semanas com Auto-Injetor Subcutâneo:

Outro estudo envolveu 150 homens com hipogonadismo que utilizaram um auto-injetor subcutâneo de enantato de testosterona. A dose inicial foi de 75 mg por semana, ajustada conforme os níveis séricos de testosterona. Após 12 semanas, 92,7% dos participantes mantiveram níveis médios de testosterona dentro da faixa desejada (300–1.100 ng/dL). O tratamento foi bem tolerado, com efeitos adversos mínimos e alta adesão dos pacientes.

Conclusão:

A administração subcutânea de enantato de testosterona, especialmente com o uso de autoinjetores, tem se mostrado uma alternativa eficaz e segura à via intramuscular tradicional. Essa abordagem oferece um perfil farmacocinético estável, conveniência na administração e boa tolerabilidade, representando uma opção promissora para a terapia de reposição de testosterona em homens com hipogonadismo.

De acordo com os dados disponíveis, várias formulações de testosterona estão aprovadas para uso clínico, incluindo as vias oral, transdérmica, injetável e nasal. No entanto, o undecanoato oral apresenta absorção altamente variável e dependente da ingestão de gordura, o que o torna uma opção menos confiável. Já as formulações injetáveis mais antigas (como propionato, enantato ou misturas como o Durateston®) promovem oscilações séricas importantes, com possíveis efeitos adversos como variações de humor, fadiga e risco aumentado de policitemia.

O gel de testosterona é preferido por promover níveis séricos mais estáveis, menor risco de efeitos colaterais sistêmicos e permitir interrupção rápida do tratamento, caso necessário. Essa característica é especialmente relevante nos casos de hipogonadismo funcional, em que pode haver recuperação espontânea do eixo HPT com mudanças no estilo de vida. Em idosos frágeis ou com múltiplas comorbidades, a diretriz ainda sugere iniciar com doses mais baixas do gel.

A EAA recomenda que a TRT seja considerada um teste terapêutico de 3 a 6 meses em pacientes com hipogonadismo funcional. Se não houver resposta clínica satisfatória nesse período, o tratamento deve ser suspenso, reavaliando-se a etiologia dos sintomas e a adequação da via ou da dose utilizada.

Indicação da TRT A terapia de reposição de testosterona (TRT) deve ser indicada com base em critérios clínicos e laboratoriais bem definidos. A decisão de iniciar o tratamento requer, em primeiro lugar, a presença de sintomas compatíveis com hipogonadismo, como queda da libido, disfunção erétil, fadiga persistente, perda de massa muscular, aumento da gordura visceral, diminuição da densidade mineral óssea e alterações no humor, como irritabilidade ou desânimo. Esses sinais devem ser avaliados cuidadosamente, pois são muitas vezes inespecíficos e podem estar associados a outras condições clínicas.

Além da avaliação sintomática, é indispensável a confirmação laboratorial com níveis de testosterona total abaixo de 300 ng/dL em pelo menos duas dosagens matinais, realizadas entre 7h e 10h. Em casos de testosterona total entre 300 e 400 ng/dL, com sintomas clínicos relevantes, pode ser necessário dosar a testosterona livre, especialmente na presença de alterações na globulina transportadora de hormônios sexuais (SHBG). A dosagem de LH e FSH também é importante para determinar se o hipogonadismo é primário, secundário ou funcional.

Antes de iniciar a TRT, é essencial excluir causas reversíveis, como obesidade, síndrome metabólica, uso crônico de opioides ou corticoides, e apneia obstrutiva do sono. Em casos de hipogonadismo funcional — especialmente em homens com excesso de peso ou comorbidades metabólicas — deve-se priorizar intervenções no estilo de vida, como a perda de peso e a prática de atividade física regular, que podem restaurar os níveis hormonais sem necessidade de reposição.

A TRT está indicada em pacientes com hipogonadismo orgânico confirmado, como na síndrome de Klinefelter, hipopituitarismo ou lesão testicular irreversível, desde que não haja contraindicações.

Entre as contraindicações absolutas estão o câncer de próstata ou de mama conhecido, hematócrito acima de 50%, insuficiência cardíaca descompensada, apneia do sono grave não tratada e o desejo atual de fertilidade, uma vez que a TRT pode suprimir a espermatogênese.

C) Eficácia e Benefícios Clínicos da Reposição

A terapia de reposição de testosterona (TRT) em homens com hipogonadismo tem efeitos clínicos amplamente reconhecidos, com impacto positivo em diversas dimensões da saúde física, sexual, metabólica e emocional. Entre os principais benefícios estão a restauração ou manutenção das características sexuais secundárias, como aumento da libido, melhora da função erétil e aumento da frequência de ereções espontâneas. O tratamento também contribui para o aumento da massa e força muscular, redução da gordura corporal e visceral, além de melhora da disposição, humor e sensação geral de bem-estar.

A TRT exerce ainda um papel importante na saúde óssea, ajudando a evitar a perda acelerada de massa óssea observada após o início do hipogonadismo. Em muitos pacientes, ocorre também aumento da densidade mineral óssea (DMO), embora nem sempre os valores sejam restaurados ao nível de normalidade. O crescimento de pelos faciais em resposta à testosterona é variável, influenciado por fatores étnicos e genéticos.

Do ponto de vista metabólico, a TRT tem demonstrado melhora da sensibilidade à insulina, redução da glicemia e otimização do perfil lipídico, especialmente em homens com hipogonadismo associado à síndrome metabólica ou diabetes tipo 2. Em alguns estudos, observouse inclusive redução no risco de eventos cardiovasculares, assim como menor mortalidade cardiovascular e por todas as causas.

Dois estudos importantes ilustram esse benefício em sobrevida. Em um deles, a mortalidade entre homens com testosterona ≤ 250 ng/dL que receberam TRT foi de 10,3%, contra 20,7% no grupo não tratado (p < 0,0001), com significância mantida mesmo após ajuste multivariado. Em outro estudo retrospectivo, focado em homens hipogonádicos com diabetes tipo 2, a mortalidade foi 8,4% no grupo tratado versus 19,2% no grupo sem TRT, reforçando os potenciais benefícios da reposição hormonal em contextos de risco metabólico.

Apesar da eficácia global, é importante lembrar que nem todos os sintomas sexuais são totalmente resolvidos com a reposição hormonal isolada. Alguns pacientes podem se beneficiar de abordagem psicoterapêutica complementar, sobretudo em casos de disfunção erétil persistente. Além disso, a hiperprolactinemia deve ser investigada como causa secundária de hipogonadismo, uma vez que pode inibir a liberação de GnRH e atuar diretamente sobre as células de Leydig, reduzindo a densidade de receptores de LH e a produção de testosterona.

Capítulo 8: Contraindicações e Segurança da TRT

A) Câncer de Próstata e a Teoria da Saturação Androgênica

A inter-relação entre andrógenos e a neoplasia prostática representa um campo de estudo clássico na oncologia urológica, historicamente dominado por um paradigma de cautela quanto à administração exógena de testosterona. Essa perspectiva fundamentou-se nas observações pioneiras de Huggins e Hodges (1941), que estabeleceram inequivocamente a andrógenodependência do carcinoma prostático avançado ao demonstrarem a regressão tumoral metastática induzida pela deprivação androgênica (orquiectomia). Tal constatação levou à extrapolação, posteriormente reconhecida como simplista, de que níveis suprafisiológicos ou mesmo a restauração de níveis fisiológicos de testosterona poderiam induzir a carcinogênese prostática ou acelerar a progressão tumoral.

Essa dedução consolidou-se como um dogma, resultando na contraindicação clássica da Terapia de Reposição de Testosterona (TRT) em pacientes com histórico de câncer de próstata (CaP) e gerando considerável relutância na sua prescrição para homens idosos ou mesmo aqueles com hipogonadismo sintomático e bioquimicamente confirmado, mas sem diagnóstico prévio de CaP.

Revisão das Evidências Científicas Contemporâneas:

Nas últimas duas décadas, um volume substancial de evidências prospectivas, retrospectivas e meta-análises robustas tem consistentemente desafiado o postulado de que a TRT, utilizada para normalização dos níveis séricos de testosterona para a faixa eugonadal em homens com hipogonadismo, confira um risco aumentado de incidência de CaP.

Estudos Clínicos e Epidemiológicos: Múltiplos estudos de coorte e meta-análises falharam em corroborar uma associação causal entre os níveis de testosterona sérica (endógena ou exógena, dentro das faixas fisiológicas) e um incremento na incidência de CaP. De fato, algumas investigações levantam a hipótese de que o hipogonadismo severo per se possa correlacionarse com características de maior agressividade tumoral (e.g., Gleason mais elevado) no momento do diagnóstico, embora esta associação permaneça sob investigação e debate.

O Modelo de Saturação Androgênica Prostática: Proposto por Morgentaler e outros, o modelo de saturação oferece uma explicação fisiopatológica plausível para a dissociação observada entre a andrógeno-dependência do CaP estabelecido e a aparente ausência de aumento na incidência de CaP com TRT. Este modelo postula que os receptores androgênicos (AR) nas células epiteliais prostáticas, normais e neoplásicas, atingem um platô de saturação funcional em concentrações de testosterona intraparenquimatosa relativamente baixas.

Consequentemente, elevações subsequentes da testosterona sérica (por exemplo, da faixa hipogonádica para a eugonadal através da TRT) teriam efeito mínimo ou nulo sobre a sinalização mediada pelo AR e a proliferação celular adicional. Em contrapartida, a deprivação androgênica radical (níveis de castração) remove o estímulo basal, resultando em efeitos antiproliferativos/apoptóticos marcantes em tumores andrógeno-dependentes.

Potencial de Promoção Tumoral em Doença Oculta: O risco clinicamente relevante e sustentado pela fisiopatologia, no contexto da TRT, não reside na indução da carcinogênese prostática primária (de novo), mas sim na potencial promoção da progressão de um adenocarcinoma prostático clinicamente oculto (preexistente e não diagnosticado). Esta possibilidade justifica a necessidade de uma propedêutica prostática rigorosa pré-tratamento

B) Segurança Cardiovascular e Risco Tromboembólico

A intersecção entre a Terapia de Reposição de Testosterona (TRT) e a saúde cardiovascular constitui uma área de intensa investigação e debate na medicina contemporânea. Historicamente, a relação foi percebida sob um prisma predominantemente positivo, com base em dados observacionais que correlacionavam níveis endógenos baixos de testosterona com um perfil de risco cardiovascular adverso, incluindo aumento da adiposidade visceral, resistência insulínica, dislipidemia aterogênica, marcadores inflamatórios elevados e maior mortalidade cardiovascular e geral. Fisiologicamente, a testosterona exibe potenciais efeitos cardioprotetores, como a promoção da vasodilatação (em parte via óxido nítrico), melhora da sensibilidade à insulina, efeitos favoráveis sobre o perfil lipídico (redução de colesterol total e LDL, embora com potencial redução de HDL) e modulação da composição corporal (aumento de massa magra e redução de massa gorda).

Emergência de Preocupações com a Segurança Cardiovascular:

Contudo, a partir de meados da década de 2010, a publicação de alguns estudos, incluindo ensaios clínicos randomizados (ECRs) – embora alguns com limitações metodológicas ou focados em populações específicas (e.g., homens idosos e frágeis) – e análises de grandes bancos de dados observacionais, levantou preocupações significativas sobre a segurança cardiovascular da TRT.

Esses estudos sugeriram uma possível associação temporal entre o início da TRT e um aumento no risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE), como infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular cerebral (AVC), particularmente em homens mais velhos e/ou com doença cardiovascular (DCV) preexistente.

Essas preocupações culminaram em alertas de agências reguladoras, como a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 2015, que passou a exigir advertências nas bulas sobre o potencial risco cardiovascular e a necessidade de mais estudos de segurança.

Mecanismos Potenciais de Risco Cardiovascular Associados à TRT:

Diversos mecanismos fisiopatológicos foram propostos para explicar um potencial aumento do risco CV com a TRT:

• Eritrocitose e Hemoconcentração: A testosterona estimula a eritropoiese, podendo levar a um aumento suprafisiológico do hematócrito (>50-54%). A consequente elevação da viscosidade sanguínea pode predispor a eventos tromboembólicos arteriais (IAM, AVC) e venosos (Tromboembolismo Venoso - TEV). Este é um dos efeitos adversos mais consistentes e monitoráveis da TRT.
• Tromboembolismo Venoso (TEV): Além do efeito sobre o hematócrito, debate-se se a testosterona poderia ter efeitos protrombóticos diretos sobre a cascata de coagulação ou a função plaquetária, aumentando o risco de TEV (trombose venosa profunda e embolia pulmonar).
• Retenção Hídrica e Sódica: Andrógenos podem promover retenção de sódio e água, potencialmente exacerbando a hipertensão arterial ou precipitando descompensação em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) preexistente.
• Efeitos Arritmogênicos: Alguns estudos, incluindo o recente TRAVERSE, sugeriram um aumento na incidência de fibrilação atrial em homens sob TRT.

Evidências de Ensaios Clínicos Randomizados de Larga Escala (TRAVERSE Trial):

O estudo TRAVERSE (Testosterone Replacement Therapy for Assessment of Long-term Vascular Events and Efficacy Response in Hypogonadal 1 Men), publicado em 2023, foi um ECR de larga escala, multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo, desenhado especificamente para avaliar a segurança cardiovascular da TRT em homens de meia-idade e idosos (45-80 anos) com hipogonadismo sintomático e DCV preexistente ou múltiplos fatores de risco cardiovascular.

Os principais achados do TRAVERSE foram:

• Não-inferioridade para MACE: A TRT foi não-inferior ao placebo quanto ao desfecho primário composto de MACE (morte cardiovascular, IAM não-fatal, AVC não-fatal). Isso indica que, na população estudada e no período de acompanhamento (média de 33 meses), a TRT não aumentou significativamente o risco desses eventos em comparação com o placebo.
• Aumento de Outros Eventos Adversos: No entanto, o estudo detectou uma incidência significativamente maior de fibrilação atrial, lesão renal aguda e tromboembolismo venoso (incluindo embolia pulmonar) no grupo TRT em comparação com o grupo placebo. A incidência de eritrocitose clinicamente significativa também foi maior com a TRT, como esperado.
• Perspectiva Clínica Atual e Estratificação de Risco:

A interpretação integrada das evidências atuais sugere um quadro complexo:

A TRT não parece aumentar o risco de MACE (IAM, AVC, morte CV) em homens de meiaidade/idosos com hipogonadismo e risco CV aumentado, conforme demonstrado pelo TRAVERSE.

Contudo, a TRT está associada a um risco aumentado de TEV, fibrilação atrial e lesão renal aguda nesta mesma população.

O risco de eritrocitose é um efeito conhecido e manejável com monitoramento adequado.

Portanto, a decisão de iniciar a TRT exige uma estratificação de risco cardiovascular individualizada e criteriosa:

• Seleção de Pacientes: A TRT deve ser reservada para homens com hipogonadismo sintomático e confirmação laboratorial. Pacientes com DCV instável, IC classes III-IV da NYHA, IAM ou AVC recentes (<3-6 meses), hematócrito basal elevado (>50% ou conforme diretriz local), ou TEV recente/ativo geralmente não são candidatos ideais ou requerem avaliação especializada rigorosa.
• Discussão de Riscos e Benefícios: É fundamental discutir abertamente com o paciente os potenciais benefícios para os sintomas do hipogonadismo versus os riscos cardiovasculares conhecidos (especialmente TEV e fibrilação atrial) e a necessidade de monitoramento contínuo.
• Monitoramento Durante a TRT:

O monitoramento é crucial para a segurança cardiovascular:

• Hematócrito: Deve ser verificado antes do início da TRT, em 3-6 meses, e depois anualmente (ou mais frequentemente se em ascensão). Valores >54% geralmente requerem redução da dose, interrupção temporária ou definitiva da TRT, ou flebotomia terapêutica.
• Pressão Arterial: Monitorar regularmente.
• Sintomas de TEV/IC: Orientar o paciente a relatar imediatamente sintomas sugestivos (dor/edema em membros inferiores, dispneia súbita, etc.).
• Avaliação Cardiovascular Global: Manter o manejo otimizado de todos os fatores de risco CV concomitantes (hipertensão, dislipidemia, diabetes, tabagismo).

Escute o resumo em áudio:

Estudo TRAVERSE – O que você precisa saber A segurança cardiovascular da terapia de reposição de testosterona (TRT) sempre foi um tema cercado de controvérsias, especialmente em pacientes com histórico ou risco elevado de doenças cardiovasculares. Por muitos anos, faltavam estudos robustos que avaliassem os desfechos clínicos duros, como infarto, AVC ou morte cardiovascular, em usuários de TRT.

O estudo TRAVERSE, publicado em 2023 no New England Journal of Medicine, veio justamente preencher essa lacuna. Trata-se de um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, placebocontrolado, com mais de 5.200 homens com hipogonadismo confirmado e risco cardiovascular aumentado. Pela primeira vez, foi possível analisar de forma ampla os efeitos da testosterona sobre os eventos cardiovasculares maiores (MACE) em um seguimento médio de 22 meses.

C) Perfil de Efeitos Adversos por Sistemas Orgânicos

A Terapia de Reposição de Testosterona (TRT), embora eficaz para o hipogonadismo masculino sintomático, apresenta um perfil de potenciais efeitos adversos que abrangem múltiplos sistemas orgânicos. A compreensão integrada desses efeitos é crucial para a prática clínica, orientando a seleção de pacientes, o aconselhamento e o monitoramento necessário para maximizar a segurança terapêutica.

• Sistema Cardiovascular e Hematológico:

Os efeitos cardiovasculares e hematológicos da TRT são interligados e clinicamente significativos. A principal preocupação hematológica é a estimulação da eritropoiese, que pode levar à eritrocitose (aumento do hematócrito >50-54%), elevando a viscosidade sanguínea e, consequentemente, o risco de eventos tromboembólicos arteriais e venosos (TEV). De fato, ensaios clínicos randomizados robustos, como o estudo TRAVERSE, confirmaram um aumento na incidência de TEV (TVP/EP) e também identificaram um risco elevado de fibrilação atrial com o uso de TRT em homens de meiaidade/idosos com risco cardiovascular aumentado. Embora esse mesmo estudo tenha demonstrado não-inferioridade da TRT para eventos cardiovasculares maiores (MACE - IAM, AVC, morte CV), a vigilância para esses desfechos permanece prudente. Adicionalmente, a TRT pode induzir retenção hidrossalina, resultando em edema periférico, ganho ponderal e potencial exacerbação de insuficiência cardíaca ou hipertensão em indivíduos suscetíveis. Alterações no perfil lipídico, notadamente a redução do HDL-colesterol, também são frequentemente observadas.

• Sistema Endócrino, Metabólico e Reprodutivo:

No âmbito endócrino-metabólico e reprodutivo, a TRT invariavelmente causa supressão do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HHG) através de feedback negativo, inibindo a secreção de LH e FSH.

Isso resulta em diminuição da produção endógena de testosterona e espermatogênese, levando à atrofia testicular e infertilidade, um fator crítico para homens com planos reprodutivos. A conversão periférica de testosterona em estradiol via aromatase pode levar ao desenvolvimento de ginecomastia. Embora a TRT geralmente confira benefícios metabólicos, como melhora da sensibilidade insulínica e da composição corporal (aumento de massa magra, redução de gordura), seu impacto sobre a apneia obstrutiva do sono é controverso, com alguns relatos de piora, necessitando cautela em pacientes de risco.

• Sistema Urogenital e Prostático:

Em relação ao sistema urogenital, a TRT exerce efeitos androgênicos diretos sobre a próstata, comumente causando um aumento modesto no volume prostático e nos níveis séricos do PSA. É fundamental o monitoramento da cinética do PSA para distinguir alterações benignas da possível detecção de um câncer de próstata (CaP). As evidências atuais não indicam que a TRT aumente a incidência de novo de CaP, mas persiste a preocupação quanto à potencial estimulação de tumores preexistentes e clinicamente ocultos, o que reforça a necessidade de avaliação prostática prétratamento e seguimento. Alguns pacientes podem experimentar piora dos sintomas do trato urinário inferior (LUTS) relacionados à HPB, enquanto outros não apresentam alterações ou até relatam melhora. A atrofia testicular, como mencionado, é uma consequência da supressão do eixo HHG.

• Sistema Dermatológico:

As manifestações dermatológicas da TRT incluem efeitos androgênicos como aumento da oleosidade da pele e surgimento ou piora de acne vulgaris, devido à estimulação das glândulas sebáceas. Em indivíduos com predisposição genética, pode ocorrer aceleração da alopecia androgênica (calvície padrão masculina). Adicionalmente, reações locais podem ocorrer dependendo da via de administração: formulações tópicas podem causar dermatite de contato ou irritação cutânea, enquanto injeções intramusculares podem levar a dor, eritema, formação de nódulos ou, raramente, abscessos estéreis no local da aplicação.

• Sistemas Nervoso Central, Renal e Musculoesquelético:

Os efeitos neuropsiquiátricos da TRT são variáveis; podem incluir melhora do humor, energia e libido (efeitos terapêuticos), mas também irritabilidade, ansiedade, labilidade emocional ou, mais raramente, comportamento agressivo. A relação com distúrbios do sono, como a apneia, requer atenção. No sistema renal, além da retenção hidrossalina já mencionada, estudos recentes apontaram um risco aumentado de lesão renal aguda (LRA), cujo mecanismo ainda necessita esclarecimento. No sistema musculoesquelético, os efeitos são majoritariamente terapêuticos, com aumento da massa muscular e da densidade mineral óssea, embora artralgias sejam ocasionalmente relatadas.

O perfil de efeitos adversos da TRT é amplo e requer uma abordagem vigilante e individualizada. A ocorrência e a intensidade desses efeitos dependem de fatores como dose, formulação, duração da terapia, sensibilidade individual e comorbidades preexistentes. A monitorização clínica e laboratorial sistemática (hematócrito, PSA, perfil lipídico, avaliação de sintomas cardiovasculares, prostáticos e outros) é indispensável para garantir a segurança do paciente e ajustar a terapêutica conforme necessário, assegurando que os benefícios da normalização dos níveis de testosterona superem os riscos potenciais.

D) Contraindicações Absolutas e Relativas da TRT

De acordo com as diretrizes da Endocrine Society (2010), a terapia de reposição com testosterona é formalmente contraindicada em determinadas situações clínicas que aumentam o risco de complicações graves. Entre essas condições, destacam-se:

• Histórico de câncer de mama ou de próstata;
• Eritrocitose significativa, com hematócrito > 50%;
• Presença de nódulo ou endurecimento prostático à palpação, sem avaliação urológica prévia;
• Níveis elevados de PSA, sendo > 4,0 ng/mL em geral, ou > 3,0 ng/mL em homens com risco aumentado para câncer de próstata (ex: afrodescendentes ou com histórico familiar de primeiro grau);
• Hiperplasia prostática benigna (HPB) com sintomas urinários moderados a graves, especialmente quando o IPSS (International Prostate Symptom Score) for superior a 19.

Além disso, a TRT não deve ser iniciada em indivíduos com desejo de fertilidade, dado que a reposição exógena suprime o eixo HPT e reduz a espermatogênese. Outras contraindicações incluem: hiperviscosidade sanguínea, apneia obstrutiva do sono grave não tratada e insuficiência cardíaca congestiva descompensada.

Durante o acompanhamento, pacientes em TRT que apresentarem elevação do PSA > 1,4 ng/dL em um período de 12 meses devem ser encaminhados para avaliação urológica especializada, com o objetivo de excluir neoplasia prostática ou outras alterações relevantes.

E) Monitoramento de Segurança Durante a TRT

O objetivo principal do tratamento com testosterona no hipogonadismo é restaurar níveis hormonais fisiológicos e melhorar os sintomas relacionados à deficiência hormonal, tais como redução da libido, disfunção erétil, baixa energia, fadiga, redução da massa muscular e depressão.

• Níveis Séricos de Testosterona como Parâmetro Central A testosterona total (TT) é o parâmetro laboratorial mais frequentemente utilizado para monitorar a reposição hormonal masculina, devendo ser mantida dentro de faixas fisiológicas pré-definidas:

Valores Alvo Recomendações Gerais:

Jovens e adultos de meia-idade: 400 a 700 ng/dL.

Pacientes mais idosos (geralmente acima de 65 anos): 400 a 500 ng/dL.

Essas faixas são recomendadas pela Sociedade Brasileira de Urologia (SBU), Endocrine Society e European Association of Urology (EAU), visando benefícios clínicos máximos e mínimos efeitos colaterais.

• Momento Ideal para Avaliação Laboratorial O momento de coleta do exame é crucial para avaliação correta da testosterona sérica. O período recomendado para coleta varia conforme a formulação usada, devido à cinética específica de cada apresentação farmacêutica:

Formulação Tempo de Avaliação Recomendado Durateston®, Enantato, Cipionato Metade do intervalo entre aplicações (7-10 dias após a última aplicação) Undecanoato (Nebido®) Imediatamente antes da próxima aplicação (geralmente a cada 10-14 semanas) Gel transdérmico, oral, nasal 2 a 4 horas após administração (pico)

• Ajustes Terapêuticos com Base nos Níveis Séricos e Sintomas Clínicos O tratamento com testosterona deve ser individualizado. Caso o resultado laboratorial indique valores fora da faixa desejada, são necessárias intervenções específicas:

Se TT estiver abaixo da faixa-alvo:

Reduzir intervalo entre aplicações (mais frequentes).

Aumentar dose da testosterona na formulação utilizada (p. ex.: 100 mg semanalmente em vez de 200 mg quinzenalmente).

Se TT estiver acima da faixa-alvo:

Aumentar intervalo entre as aplicações.

Reduzir dose individual da testosterona.

• Avaliação Clínica de Sintomas como Ferramenta Complementar Além dos valores laboratoriais, a resposta clínica do paciente é fundamental. Mudanças sintomáticas como melhora na libido, disposição física, humor, concentração, qualidade do sono e desempenho sexual são consideradas excelentes marcadores clínicos da eficácia terapêutica.

Por outro lado, a persistência ou surgimento de sintomas como irritabilidade, insônia, ginecomastia ou policitemia (hematócrito elevado) podem indicar necessidade de ajuste de dose ou frequência.

• Monitoramento Complementar de Segurança Além da testosterona total, é imprescindível monitorar parâmetros de segurança regularmente para evitar efeitos adversos:

Hematócrito e Hemoglobina: A reposição hormonal pode elevar o hematócrito, aumentando o risco de eventos cardiovasculares. Recomenda-se mantê-lo abaixo de 54%.

PSA (Antígeno Prostático Específico): Avaliação periódica em pacientes acima de 40 anos ou mais jovens com fatores de risco para câncer de próstata.

Perfil Lipídico e Hepático: Avaliações periódicas para identificar possíveis alterações metabólicas relacionadas à reposição hormonal.

Estudos recentes têm mostrado que manter níveis de testosterona dentro desses intervalos está associado à melhora de qualidade de vida, função sexual, perfil metabólico, composição corporal e diminuição do risco de eventos cardiovasculares relacionados ao hipogonadismo.

Capítulo 9: Alternativas Terapêuticas e Preservação de Fertilidade

A) Alternativas não Farmacológicas e Controle Metabólico

O excesso de peso é um dos principais fatores associados ao hipogonadismo secundário, sendo relatado em aproximadamente dois terços dos homens obesos e em 25 a 40% dos pacientes com diabetes tipo 2. Estudos mostram que a perda ponderal obtida por meio de mudanças alimentares estruturadas, prática de exercícios físicos ou especialmente cirurgia bariátrica é capaz de reverter o hipogonadismo em até 80% dos casos em indivíduos obesos. A redução do tecido adiposo melhora a função do eixo hipotálamo-hipófise-gônada, restaurando níveis adequados de testosterona circulante. Além disso, o controle glicêmico rigoroso tem sido associado a um aumento significativo dos níveis séricos de testosterona, ressaltando a importância da abordagem metabólica no manejo desses pacientes. De forma complementar, a própria reposição de testosterona (TRT) apresenta benefícios claros sobre o metabolismo da glicose, melhorando o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 e hipogonadismo associado.

B) Moduladores Centrais: O Citrato de Clomifeno

Nos pacientes com prolactinoma ou hiperprolactinemia idiopática, o tratamento primário é o uso de agonistas dopaminérgicos, capazes de reduzir ou normalizar os níveis séricos de prolactina, revertendo assim o hipogonadismo. Entretanto, em homens jovens que buscam preservar a fertilidade, alternativas como o citrato de clomifeno (CC) são opções eficazes e bem toleradas.

Katz et al. demonstraram que doses entre 25 e 50 mg administradas em dias alternados foram capazes de normalizar os níveis de testosterona e melhorar significativamente o espermograma em 71% dos pacientes com infertilidade associada ao hipogonadismo secundário (testosterona < 300 ng/dL). Estudos comparativos também indicaram que o CC possui eficácia semelhante ao gel de testosterona, com menor custo e menos efeitos adversos. No Brasil, Ribeiro e Abucham relataram resultados variáveis, indicando boa resposta clínica em pacientes com prolactinomas, porém sem resposta satisfatória em pacientes com adenomas hipofisários não funcionantes. Como alternativas adicionais ao clomifeno, destacam-se os inibidores da aromatase (anastrozol e letrozol) e o enclomifeno (isômero ativo do clomifeno), que também têm sido utilizados com sucesso crescente na prática clínica.

é um fármaco que atua como modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM, do inglês: Selective Estrogen Receptor Modulator), utilizado principalmente para aumentar os níveis de testosterona em pacientes com hipogonadismo secundário, especialmente relacionado a distúrbios do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas.

Mecanismo de ação detalhado O hipogonadismo secundário se caracteriza por uma disfunção central, ou seja, há uma baixa secreção dos hormônios gonadotróficos (LH e FSH), produzidos pela hipófise. Esses hormônios são essenciais para estimular os testículos a produzirem testosterona.

atua de forma indireta nesse processo, e seu mecanismo envolve três etapas principais:

• Bloqueio dos receptores de estrogênio no hipotálamo e hipófise:

O clomifeno bloqueia seletivamente os receptores de estrogênio localizados no hipotálamo e hipófise. Normalmente, o estrogênio presente no organismo (derivado da aromatização periférica da testosterona) exerce um efeito de feedback negativo sobre o eixo hipotálamohipofisário, suprimindo a secreção de gonadotrofinas.

Com o bloqueio desses receptores, o clomifeno reduz ou neutraliza o feedback negativo exercido pelo estrogênio.

• Aumento da secreção do GnRH hipotalâmico:

Ao reduzir o feedback negativo exercido pelo estrogênio, ocorre uma elevação na secreção pulsátil do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) pelo hipotálamo.

O aumento da liberação do GnRH estimula a hipófise anterior a secretar quantidades maiores de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH).

• Aumento da produção testicular de testosterona:

O LH atua diretamente nas células de Leydig nos testículos, estimulando a síntese e secreção de testosterona.

O aumento dos níveis séricos de testosterona contribui para a restauração da homeostase hormonal e para a melhora dos sintomas clínicos do hipogonadismo, como libido reduzida, perda de massa muscular, cansaço crônico, disfunção erétil e alterações do humor.

Evidências científicas sobre a eficácia do clomifeno:

Diversos estudos confirmaram o efeito positivo do citrato de clomifeno sobre a elevação dos níveis de testosterona, especialmente em casos de hipogonadismo secundário associado à obesidade, envelhecimento ou uso crônico prévio de anabolizantes esteroides.

Uma revisão sistemática e meta-análise publicada no Journal of Sexual Medicine (Krzastek et al., 2019) demonstrou que o uso de clomifeno aumentou consistentemente os níveis de testosterona sérica, melhorando sintomas associados ao hipogonadismo secundário.

Os resultados mostram um aumento significativo de LH, FSH e testosterona total, indicando eficácia tanto na restauração hormonal quanto na melhora clínica em homens com hipogonadismo secundário.

Dosagem usual e efeitos observados:

A dosagem típica utilizada varia entre 25 mg a 50 mg/dia ou 50 mg em dias alternados.

O aumento dos níveis séricos de testosterona é geralmente observado após 4 a 6 semanas do início do tratamento.

O acompanhamento deve incluir monitoramento laboratorial frequente (LH, FSH, testosterona total e livre, estradiol), além de avaliação clínica dos sintomas do paciente.

Considerações e cuidados clínicos:

O clomifeno é geralmente seguro, com poucos efeitos adversos. Os mais comuns incluem sintomas gastrointestinais leves, alterações visuais (raras) e ondas de calor (flushes).

Deve-se monitorar também os níveis de estradiol, já que o aumento acentuado pode exigir controle adicional ou ajuste de dose.

Não é recomendado para pacientes com hipogonadismo primário (insuficiência testicular), já que nesses casos não há capacidade de resposta testicular adequada ao LH aumentado.

é uma opção eficaz, segura e bem tolerada no manejo do hipogonadismo secundário masculino, agindo por meio do bloqueio seletivo de receptores estrogênicos centrais, elevando a secreção de gonadotrofinas e, consequentemente, aumentando a produção endógena de testosterona. A escolha do tratamento deve ser individualizada, considerando-se o perfil clínico e laboratorial específico de cada paciente.

C) Estimulação Gonadal Direta e Preservação da Fertilidade

Quando a restauração da fertilidade masculina é prioridade terapêutica, a terapia baseada na administração pulsátil de GnRH ou utilização de gonadotrofinas exógenas (hCG e FSH) são opções consagradas. O GnRH pulsátil é administrado por meio de uma bomba de infusão que libera bolus periódicos (aproximadamente a cada 2 horas), restabelecendo a secreção fisiológica das gonadotrofinas endógenas. Alternativamente, o esquema terapêutico convencional envolve a administração exógena combinada de gonadotrofina coriônica humana (hCG) e hormônio folículo-estimulante (FSH). Inicialmente, utiliza-se o hCG (1.500-2.000 UI, três vezes por semana) devido à sua similaridade estrutural com o LH, estimulando as células de Leydig a produzirem testosterona. Quando os níveis de testosterona atingem valores fisiológicos adequados, inicia-se o tratamento complementar com FSH (75-150 UI três vezes por semana) para estimular a espermatogênese. Estudos clínicos bem conduzidos, como a série de Liu et al., demonstraram que essa estratégia resultou em reversão da azoospermia ou oligospermia em 51% dos homens tratados, com tempo médio de resposta de 7,1 meses para recuperação da espermatogênese e cerca de 28,2 meses para alcançar concepção espontânea.

Essas estratégias terapêuticas individualizadas oferecem alternativas seguras, eficazes e baseadas em evidências para a recuperação hormonal e fertilidade nos pacientes com hipogonadismo masculino.

O que é o hCG e qual sua função?

A gonadotrofina coriônica humana (hCG) é um hormônio glicoproteico produzido naturalmente durante a gravidez pelas células do sinciciotrofoblasto da placenta. Em medicina, é usado como medicamento devido à sua semelhança estrutural com o hormônio luteinizante (LH), secretado pela hipófise. Por compartilhar essa semelhança, o hCG consegue se ligar e ativar diretamente o receptor do LH nas células de Leydig, localizadas nos testículos. Essa ligação estimula diretamente a produção de testosterona testicular, tornando o hCG particularmente eficaz no tratamento de pacientes com hipogonadismo secundário, principalmente após o uso prolongado de esteroides anabolizantes.

Após um longo período de uso de esteroides anabolizantes, ou paciente com hipogonadismo secundário, apresentam uma supressão quase total do eixo hormonal (hipogonadismo secundário), com diminuição drástica do LH e FSH hipofisários, levando à atrofia das células testiculares e queda significativa na produção endógena de testosterona. Nesse cenário, o hCG entra como uma ferramenta terapêutica poderosa, atuando diretamente sobre os receptores de LH das células de Leydig, mesmo sem a necessidade imediata de restauração do eixo hipotalâmico-hipofisário. Uma vez ligado aos receptores de LH testiculares, o hCG ativa uma cascata intracelular mediada por AMP cíclico, estimulando as enzimas necessárias à conversão do colesterol em testosterona. Assim, mesmo em um contexto de eixo hipofisário suprimido, o hCG consegue restaurar rapidamente a produção testicular de testosterona, reduzindo ou revertendo inclusive a atrofia testicular que ocorre durante ciclos prolongados de esteroides ou no hipogonadismo secundário.

Quando utilizar o hCG em pacientes com MOSH?

O hCG não é o tratamento inicial de primeira linha para MOSH, já que na maioria dos casos a abordagem inicial envolve intervenções no estilo de vida (dieta, exercício físico, perda de peso), eventualmente combinadas com citrato de clomifeno para restaurar o eixo HHG por meio de estímulo central. Porém, em pacientes com MOSH grave, que apresentam sintomas intensos ou baixo nível de resposta ao clomifeno e outras intervenções clínicas iniciais, o hCG torna-se uma opção eficaz.

Geralmente, o hCG é indicado em situações específicas, como:

Pacientes com sintomas clínicos severos (ex.: baixa libido intensa, infertilidade associada, fraqueza muscular significativa).

Falha parcial ou completa na resposta ao citrato de clomifeno ou resistência à recuperação do eixo hormonal.

Pacientes obesos que precisam de recuperação rápida da testosterona, seja para melhora clínica ou para auxílio na recuperação metabólica e física.

Nesses casos, o hCG pode ser administrado de forma isolada ou mais frequentemente combinado com o citrato de clomifeno, para fornecer simultaneamente estímulo periférico direto (hCG) e central indireto (clomifeno), favorecendo uma recuperação global mais rápida e eficiente Posologia usual do hCG A dosagem clínica do hCG varia amplamente, mas habitualmente utiliza-se:

Entre 500 e 2.500 UI, 2 a 3 vezes por semana.

Protocolos de curta duração (geralmente 4 a 8 semanas) para evitar supressão adicional do eixo.

Idealmente associado a tratamentos como clomifeno para acelerar também a recuperação hipotalâmica-hipofisária.

Exemplo típico de protocolo pós-ciclo (clínico):

Semana 1-4: hCG (1000-2000 UI 2-3x semana) Semana 3-8: citrato de clomifeno (25-50 mg/dia ou em dias alternados) Cuidados e possíveis efeitos adversos Apesar das vantagens claras, é essencial estar atento aos efeitos colaterais. O principal risco do hCG em pacientes obesos está no aumento significativo do estradiol devido à aromatização aumentada associada ao excesso de gordura visceral. Este aumento pode causar ginecomastia, edema e desconforto emocional. Por isso, o acompanhamento regular dos níveis hormonais, especialmente testosterona e estradiol, é essencial, assim como ajuste cuidadoso da dosagem do hCG. Se necessário, o uso temporário de um inibidor da aromatase (ex.: anastrozol) pode ser considerado para controle dos níveis de estradiol.

Outro cuidado relevante é evitar o uso prolongado ou em doses excessivamente elevadas de hCG, já que isso poderia perpetuar uma supressão central do eixo HHG por feedback negativo, retardando a recuperação completa do eixo hormonal fisiológico.

Capítulo 10: Tríade do Atleta Masculino & RED-S

A Tríade do Atleta Masculino é uma síndrome clínica análoga à clássica Tríade da Atleta Feminina, ocorrendo em atletas do sexo masculino que participam de esportes de endurance ou categorias de peso. Ela é desencadeada por um estado crônico de baixa disponibilidade energética (LEA), onde a ingestão calórica é insuficiente para suportar o gasto energético do exercício.

Componentes da Tríade do Atleta Masculino

• Baixa Disponibilidade Energética (com ou sem transtorno alimentar): A base patológica comum a ambas as síndromes, onde a energia restante para funções fisiológicas básicas está gravemente reduzida.
• Disfunção Reprodutiva (Hipogonadismo Hipogonadotrófico Funcional): Supressão central do eixo HHG causada pelo estresse metabólico e energético, resultando na redução drástica dos níveis circulantes de testosterona e prejuízo na espermatogênese.
• Baixa Densidade Mineral Óssea (Osteopenia ou Osteoporose): Consequência direta do hipogonadismo (redução de andrógenos/estrógenos necessários para o remodelamento ósseo) e de deficiências de nutrientes vitais.

Simulado Prático: Banco de Questões Comentadas (TEN)

Esta seção contém questões reais de provas recentes de Título de Especialista em Nutrologia (TEN) da ABRAN/ABN sobre Hipogonadismo e temas correlatos. Resolva as questões para testar seus conhecimentos e acompanhe as estatísticas de desempenho na barra lateral.